Информация

20.7: Човешки микробиом – биология

20.7: Човешки микробиом – биология


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Полезни микроби: Аптеката в червата

Докато някои бактерии могат да причинят заболяване, други играят полезна роля за човешкото здраве. Ние сме еволюирали заедно с микробите в и върху нашето тяло, като всеки има уникален набор от микроорганизми. Най-разпространеният и добре проучен микробиом се намира в червата. Изчислено е, че броят на бактериите в човешките черва може да надвишава броя на клетките в тялото с порядък. По този начин може да се разглежда чревната микробиома като многоклетъчен орган, подобен по размер на черния дроб. Всъщност понякога го наричат ​​нашия „забравен орган“.

Като цяло микробиомът в дадено местообитание на тялото може да се определи като разнообразие и разпределение на изобилието на различни видове микроорганизми. Този микробен състав е силно повлиян от индивидуални фактори като диета, възраст, начин на живот, етническа принадлежност и здраве на гостоприемника, наред с други. Въпреки че не се наблюдава универсално присъствие на таксони сред всички индивиди, някои микробни модели показват широко разпространение. Повечето бактерии принадлежат към родовете Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, и Бифидобактерии.

Еволюцията на микробиома през живота

Последните изследвания показват ранна вътрематочна експозиция на микроби по време на бременност. След раждането храносмилателният тракт на новороденото бързо се колонизира от микроорганизми от майката (вагинални, фекални, кожни, майчино мляко и др.) и средата, в която се извършва раждането. След раждането микробиомът, който навлиза и се развива в червата на бебето, зависи от редица фактори, като начинът на доставка и режимът на хранене (кърмене срещу хранене с адаптирано мляко) са от първостепенно значение в първите дни и седмици от живота. На възраст от 2 до 3 години микробиомът се установява по същество, достигайки стабилно състояние и остава относително стабилен през целия живот. Въпреки това, чревният микробиом непрекъснато се променя в отговор на ежедневните вариации в диетата, начина на живот, възрастта и физиологичното и имунологичното здраве на гостоприемника.

Ползи за здравето на микробиома

Въз основа на наличната в момента литература е известно, че микробиомът на червата допринася за редица важни функции в гостоприемника, от защитни, имуномодулиращи, метаболитни до трофични роли. Те се насърчават чрез редица механизми. Например, членовете на чревния микробиом могат да произвеждат противовъзпалителни фактори, болкоуспокояващи съединения, антиоксиданти и витамини за защита и подхранване на тялото. Освен това те могат да предотвратят прикрепването и действието на вредни бактерии, които могат да произвеждат токсини, причиняващи хронично заболяване. Този близък и специфичен контакт с човешките клетки, обмен на хранителни вещества и метаболитни отпадъци, прави симбиотичните бактерии по същество човешки орган.

Предотвратяване на стомашно-чревни инфекции

Местният чревен микробиом служи като линия на резистентност към колонизация от екзогенни микроби като напр. Clostridium difficile и Helicobacter pyloriи по този начин подпомага конкурентното изключване на патогени, предотвратявайки потенциалната инвазия, наречена резистентност към колонизация. Всъщност свързаната с антибиотици диария възниква, когато антибиотичното лечение нарушава естествения баланс на чревната микробиома, причинявайки вредни бактерии (т.е. Clostridium difficile) да се размножават и размножават. Оралните пробиотици могат значително да намалят свързаната с антибиотиците диария.

Имуномодулиращи ефекти

Комензалните бактерии могат да взаимодействат с имунната система на гостоприемника по начини, които контролират имунния отговор на гостоприемника и противодействат на развитието на болестта. Сложните взаимодействия, които могат да възникнат между погълнатите пробиотични бактерии, коменсалите и повърхността на лигавицата, са възможни поради имунната система, свързана с лигавицата, обикновено организирана в MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue, като пластири на Peyer). Това кръстосано взаимодействие засилва клетъчния имунен отговор, характеризиращ се с активиране на макрофаги, антиген-специфични цитотоксични Т-лимфоцити и освобождаване на различни цитокини. Освен това някои пробиотици могат да бъдат ефективни за предотвратяване и/или облекчаване на алергии и автоимунни заболявания като синдром на раздразнените черва и възпалителни заболявания на червата (болест на Крон и улцерозен колит).

Хранителни ползи

Метаболитната активност на чревния микробиом има важен принос за хранителния статус на гостоприемника чрез способността му да синтезира определени витамини и различни биоактивни метаболити, като късоверижни мастни киселини (SCFA), които след това стават биодостъпни за гостоприемника. Съобщава се, че консумацията на кисело мляко, съдържаща Лактобацилус булгарикус или ацидофилус могат да облекчат лактозната непоносимост по време на стомашно преминаване през техния ензим лактаза. Въпреки това, основната метаболитна функция на микрофлората на дебелото черво е ферментацията на несмилаеми въглехидрати, които са ключови източници на енергия в дебелото черво. Тези въглехидрати включват също големи полизахариди (т.е. устойчиви нишестета, пектини и целулоза) и някои олигозахариди, които избягват храносмилането, както и неабсорбирани захари и алкохоли. Други ползи от чревния микробиом върху човешкото здраве, като роля в поддържането на здравето на репродуктивния тракт, устната кухина, белите дробове, кожата и оста черво-мозък в момента се изследват.

Пробиотичен дисбаланс

Когато нормалният състав на микробиома е изваден от баланс, съществува потенциален риск от заболяване. Намаляването на разнообразието на микробиомите е свързано с рак, астма, болест на Паркинсон, затлъстяване, болест на Алцхаймер, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и вероятно дори аутизъм в сравнение със здрави индивиди. Пробиотиците без рецепта могат да помогнат. За да пристигнат живи на работното си място (т.е. в стомашно-чревния тракт), орално прилаганите пробиотици трябва да са в състояние да устоят на стомашната киселина, жлъчката и ефектите на храносмилателните ензими. Някои механизми на действие (като доставянето на определени ензими в червата) може да не изискват живи клетки да играят физиологична полза. Следователно, пробиотикът трябва да съдържа толкова живи бактерии, колкото е посочено на етикета. Освен това, за да оцелеят в стомаха и да стигнат до червата в оптимален брой, пробиотичните щамове трябва да могат да се придържат към чревния епител и/или слуз, да персистират и да се размножават в червата, за да поддържат метаболитната си активност и да придадат своите пробиотични свойства в човешкото тяло.

Ресурси

  • БИОИНЖЕНЕР, 2016, Т. 7, НЕ 1, 11–20: http://dx.doi.org/10.1080/21655979.2015.1126015
  • ПРЕГЛЕД: Полезни микроби: Аптеката в червата, Даниел М. Линарес, Пол Рос и Катрин Стантън, Отдел по биологични науки за храните, Център за изследване на храните Teagasc, Moorepark, Fermoy, Корк, Ирландия; APC, Microbiome Institute, University College Cork, Корк, Ирландия; Институт по бионауки, Университетски колеж Корк, Корк, Ирландия

Разгледайте още

Можете да научите повече за морето от микроби, които живеят в и върху човешкото тяло, като гледате този информативен и забавен разговор на TED.

Бактериите в червата ни могат да разграждат храната, която тялото не може да смила, да произвеждат важни хранителни вещества, да регулират имунната система и да предпазват от вредни микроби. И макар да не можем да контролираме всички фактори, които допринасят за поддържането на здрав чревен микробиом, можем да манипулираме баланса на нашите микроби, като обръщаме внимание на това, което ядем. Шилпа Равела споделя най-добрите храни за здрави черва.


Изчерпателно преброяване на микробите, свързани с човека

Секвенирането на 16S rRNA гена е ефективен метод за изследване на таксономичния състав на микробните общности. Този ген е повсеместен в прокариотния домен и може да бъде ефективно PCR-амплифициран дори от неизвестни досега организми. Анализът на микробните общности чрез секвениране на 16S rRNA ген е бил често срещан много преди притока на данни за високопроизводително секвениране (HTS) [36], [37], което прави този ген един от най-силно представените в GenBank. Подходите на HTS към анализа на последователността на 16S rRNA обикновено включват насочени Illumina или 454 показания на до няколкостотин нуклеотида, като всеки е насочен към уникално идентифицируеми променливи региони на гена, които могат да бъдат използвани като уникални микробни идентификатори [38]. HMP планира изчерпателно да характеризира таксономичния състав на микробиома чрез осредняване на 5000 454 FLX 16S rRNA генни последователности от всички 300 субекта, 18 места на тялото и множество времеви точки. Този дизайн, съчетан с повече от 1000-кратно увеличение на пропускателната способност на последователността по време на HMP, принуди консорциума да разработи нови инструменти за обработка на големи 16S rRNA генни набори от данни, справяне с проблеми, специфични за качеството на данните за 454 последователности, и справяне с нови биологични въпроси, които преди са били недостъпни поради ограничените размери на извадката.

Приблизително 6000 проби за секвениране на 16S rRNA гена от 454 FLX бяха събрани в два центъра за клинично вземане на проби, секвенирани в четири центъра за секвениране, проследени в комбинация с клинични и пробни метаданни и получените данни накрая бяха депозирани в DACC, архива за кратко четене, и dbGAP (http://hmpdacc.org/HMMCP и http://hmpdacc.org/HMQCP). Голяма част от това производство на данни е извършено във време, когато високопроизводителното 16S rRNA генно секвениране е сравнително ново и качеството на тези данни е донякъде противоречиво [20], [39]. Тъй като абсолютната сигурност в отделните базови повиквания може да бъде критична за идентифицирането на гена на микробния маркер, HMP разработи тръбопровод за куриране на 16S rRNA генна последователност, за да намали процента на грешки, като същевременно поддържа голям брой последователности с разумна дължина. Както обработката на проби, така и тръбопроводите за обработка на последователности бяха оптимизирани с помощта на еталони, базирани на повторно секвениращи гени с известна последователност. Бяха създадени няколко такива „фалшиви общности“, включително до няколко десетки организми, събрани както от клетки, така и от предварително количествено определена ДНК, и включващи широк спектър от относително изобилие на микроби. Получените общности (BEI, Resources, Manassas, VA), протоколи за секвениране [40] и данни (http://hmpdacc.org/HMMC) вече са налични и заедно те осигуряват тръбопровод, който намалява грешките в последователността от 0,6% до 0,02% и даде на изследователите по-голяма увереност в данните [22].

Реализациите на този тръбопровод са налични както в mothur [16], и в QIIME [41], софтуерни инструменти, финансирани от HMP за анализ на данни от микробната общност. И двете са претърпели обширни ревизии по време на HMP, за да приспособят своите данни, включвайки стабилни стратегии за софтуерно инженерство, подобрени алгоритми, паралелна обработка и ефективно съхранение на данни. И двете среди са конструирани така, че да бъдат използваеми и да изискват минимален опит в програмирането и предоставят богати инструменти за анализ, вариращи от първоначална обработка на последователността до оценки на микробната екология и корелациите на метаданните на пробите. По този начин дълбокото и широко изследване на HMP на човешкия микробиом чрез секвениране на 16S rRNA гена вече е довело до редица биологични прозрения [42], включително първия изчерпателен поглед върху нормалния пул от свързани с човека микроби (т.е. „пан микробиома“ ”). Това има интересни последици за бъдещи проучвания, тъй като може да се запита какви фактори в конкретен гостоприемник избират за различни организми от микробиома на тигана и може да помогне за изясняване на механизмите, които водят до специфични групи от микробни общности, свързани с гостоприемника.

Интересен въпрос, адресиран от тези данни, е наличието или отсъствието на стабилни конфигурации на общността в различни места на човешкото тяло, като ентеротипи в червата [43]. Идентифицирането на групи от много сходни микробни общности сред много проби е труден проблем за машинно обучение без надзор, подобен на този на групирането или откриването на молекулярни подтипове в данните за експресия на ракови гени [44]. Работата за по-добро разбиране на темата продължава и проучването на HMP на много сайтове на тела предложи възможност да се контрастира организацията на общността в рамките на различни екологии. Наблюдавано е например, че вагиналният микробиом заема едно от петте основни състояния, характеризиращи се с различни Лактобацили spp. изобилие [45]. Това се оказа така и в HMP [46], за разлика от по-сложен континуум от конфигурации на общността, заети от чревната микробиота, особено когато е мета-анализиран с групата MetaHIT [46], . Тъй като наличието на типове общности в отделни екосистеми може да бъде повлияно от фактори на околната среда, които сами по себе си могат да варират непрекъснато, като диета [48], трябва да се внимава в бъдещите изчислителни усилия за възпроизводимо идентифициране на типове микробни общности в местообитанията, където се срещат.

По този начин таксономичните проучвания чрез секвениране на гени на 16S rRNA са само първа стъпка към изясняване на ролята на микроорганизмите в нашето здраве и болести. Знаем, че ние също сме колонизирани от археи, микроеукариоти и вируси и очевидно е необходима допълнителна работа, за да се разберат тези „други“ микробиоми и как те се свързват и взаимодействат с бактериални популации, свързани с гостоприемника. В допълнение, таксономията е само част от историята - разпространението на хоризонталния трансфер на гени сред микробите предполага, че функцията на организма не може да бъде напълно разбрана чрез таксономия. Така HMP започна да се занимава с подобни проблеми, като включи комбинация от културни изследвания и за първи път огромен ресурс от метагеномни данни и анализи на човешкия микробиом.


Aivelo T, Norberg A (2018) Взаимодействията между паразити и микробиота потенциално засягат чревните общности при диви бозайници. J Anim Ecol 87:438–447

Alberdi A, Aizpurua O, Bohmann K, Zepeda-Mendoza ML, Gilbert MTP (2016) Дали метагеномите на червата на гръбначните дават бърза екологична адаптация? Тенденции Ecol Evol 31:689–699

Amaral WZ, Lubach GR, Proctor A, Lyte M, Phillips GJ, Coe CL (2017) Социални влияния върху Prevotella и чревния микробиом на младите маймуни. Psychosom Med 79: 888–897

Amato KR, Sanders GJ, Song SJ, Nute M, Metcalf JL, Thompson LR и др. (2019) Еволюционните тенденции във физиологията на гостоприемника превъзхождат диетичната ниша в структурирането на микробиомите на червата на приматите. ISME J 13:576–587

Бенджамини Y, Hochberg Y (1995) Контролиране на процента на фалшиви открития: практичен и мощен подход към множество тестове. J R Stat Soc Ser B Methodol 57:289–300

Björk JR, Dasari M, Grieneisen L, Archie EA (2019) Микробиоми на примати с течение на времето: надлъжни отговори на постоянни въпроси в изследванията на микробиомите. Am J Primatol 81:e22970

Brooks JW (2016) Посмъртни промени в животински трупове и оценка на следкланичния интервал. Vet Pathol 53: 929–940

Callahan BJ, McMurdie PJ, Rosen MJ, Han AW, Johnson AJA, Holmes SP (2016) DADA2: Извод за проба с висока разделителна способност от данни за ампликон на Illumina. Nat Methods 13:581–583

Callahan BJ, Wong J, Heiner C, Oh S, Theriot CM, Gulati AS et al. (2019) Високопроизводително секвениране на ампликон на гена на 16S rRNA с пълна дължина с разделителна способност от един нуклеотид. Нуклеинови киселини Res 47:e103

Clayton JB, Vangay P, Huang H, Ward T, Hillmann BM, Al-Ghalith GA et al. (2016) Пленството хуманизира микробиома на приматите. Proc Natl Acad Sci U S A 113:10376–10381

Cryan JF, Dinan TG (2012) Микроорганизми, променящи ума: въздействието на чревната микробиота върху мозъка и поведението. Nat Rev Neurosci 13:701–712

De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S et al. (2010) Въздействието на диетата върху оформянето на чревната микробиота, разкрито от сравнително проучване при деца от Европа и селските райони на Африка. Proc Natl Acad Sci U S A 107:14691–14696

Dill-McFarland KA, Neil KL, Zeng A, Sprenger RJ, Kurtz CC, Suen G et al. (2014) Хибернацията променя разнообразието и състава на бактериите, свързани с лигавицата, като същевременно засилва антимикробната защита в червата на земни катерици с 13 очертания. Mol Ecol 23:4658–4669

Donaldson GP, ​​Lee SM, Mazmanian SK (2016) Биогеография на червата на бактериалната микробиота. Nat Rev Microbiol 14:20–32

Dubois S, Fenwick N, Ryan EA, Baker L, Baker SE, Beausoleil NJ et al. (2017) Международни консенсусни принципи за етичен контрол на дивата природа. Conserv Biol J Soc Conserv Biol 31:753–760

Earl JP, Adappa ND, Krol J, Bhat AS, Balashov S, Ehrlich RL et al. (2018) Профилиране на бактериална общност на ниво вид на здравия синоназален микробиом, използвайки секвениране на Pacific Biosciences на 16S rRNA гени с пълна дължина. Микробиом 6:190

Edgar RC, Haas BJ, Clemente JC, Quince C, Knight R (2011) UCHIME подобрява чувствителността и скоростта на откриване на химера. Биоинформатика 27: 2194–2200

Ericsson AC, Johnson PJ, Lopes MA, Perry SC, Lanter HR (2016) Микробиологична карта на здравия стомашно-чревен тракт на конете. PLOS ONE 11:e0166523

García-Amado MA, Michelangeli F, Gueneau P, Perez ME, Domínguez-Bello MG (2007) Бактериална детоксикация на сапонини в реколтата на ферментатора на предните черва на птиците Opisthocomus hoazin. J Anim Feed Sci 16:82–85

Gomez A, Petrzelkova KJ, Burns MB, Yeoman CJ, Amato KR, Vlckova K et al. (2016) Чревната микробиома на съжителстващите пигмеи BaAka и банту отразява градиенти на традиционните модели на живот. Cell Rep 14:2142–2153

Gomez A, Petrzelkova K, Yeoman CJ, Vlckova K, Mrázek J, Koppova I et al. (2015) Съставът на микробиома на червата и метаболомните профили на диви западни низински горили (Gorilla gorilla gorilla) отразяват екологията на гостоприемника. Mol Ecol 24: 2551–2565

Gorvitovskaia A, Holmes SP, Huse SM (2016) Интерпретиране на Prevotella и bacteroides като биомаркери на диета и начин на живот. Микробиома 4:15

Gregorová S, Forejt J (2000) PWD/Ph и PWK/Ph инбредни миши щамове на Mus m. musculus subspecies – ценен ресурс от фенотипни вариации и геномни полиморфизми. Folia Biol 46:31–41

Gu S, Chen D, Zhang J-N, Lv X, Wang K, Duan L-P и др. (2013) Картиране на бактериална общност на стомашно-чревния тракт на мишката. PLOS ONE 8:e74957

Heimesaat MM, Boelke S, Fischer A, Haag L-M, Loddenkemper C, Kühl AA et al. (2012) Изчерпателни следсмъртни анализи на промени в чревната микробиота и бактериална транслокация при мишки, свързани с човешка флора. PloS ONE 7:e40758

Hird SM (2017) Еволюционната биология се нуждае от диви микробиоми. Преден Microbiol 8:725

Iljazovic A, Roy U, Gálvez EJC, Lesker TR, Zhao B, Gronow A et al.(2020) Нарушаване на чревния микробиом от Prevotella spp. повишава чувствителността на гостоприемника към възпаление на лигавицата. Mucosal Immunol 14:113–124

Ingala MR, Simmons NB, Wultsch C, Krampis K, Speer KA, Perkins SL (2018) Сравняване на методите за вземане на проби от микробиома при див бозайник: фекалните и чревните проби записват различни сигнали за екология, еволюция на гостоприемника. Преден Microbiol 9:803

Карасов WH, Douglas AE (2013) Сравнителна храносмилателна физиология. Compr Physiol 3:741–783

Kartzinel TR, Hsing JC, Musili PM, Brown BRP, Pringle RM (2019) Ковариация на диетата и микробиома на червата в африканската мегафауна. Proc Natl Acad Sci U S A 116:23588–23593

Kohl KD, Dearing MD (2016) Микробиота на червата от плъх като експериментална система за разбиране на микробния метаболизъм на хранителните токсини. Преден Microbiol 7:1165

Kohl KD, Luong K, Dearing MD (2015) Валидиране на използването на изпражнения, събрани в капан, за изследване на чревната микробиота на малък бозайник (Neotoma lepida). J Mammal 96:90–93

Kohl KD, Varner J, Wilkening JL, Dearing MD (2018) Чревни микробни общности на американски pikas (Ochotona princeps): доказателства за филосимбиоза и адаптации към нови диети. J Anim Ecol 87:323–330

Kreisinger J, Bastien G, Hauffe HC, Marchesi J, Perkins SE (2015) Взаимодействия между множество хелминти и чревната микробиота при диви гризачи. Philos Trans R Soc B Biol Sci 370:20140295

Kreisinger J, Čižková D, Vohánka J, Piálek J (2014) Стомашно-чревна микробиота на диви и инбредни индивиди от два подвида домашни мишки, оценени с помощта на високопроизводително паралелно пиросеквениране. Mol Ecol 23: 5048–5060

Kreisinger J, Kropáčková L, Petrželková A, Adámková M, Tomášek O, Martin J-F et al. (2017) Времева стабилност и ефектът от трансгенерационния трансфер върху структурата на фекалната микробиота при мигриращи птици на дълги разстояния. Преден Microbiol 8:50

Laukaitis CM, Critser ES, Karn RC (1997) Слюнченият андроген-свързващ протеин (ABP) медиира сексуалната изолация в Mus musculus. Evol Int J Org Evol 51:2000–2005

Lawrence K, Lam K, Morgun A, Shulzhenko NLöhr C (2019) Ефект на температурата и времето върху танатомикробиома на цекума, илеума, бъбреците и белите дробове на домашни зайци. J Vet Diagn Invest 31. https://doi.org/10.1177/1040638719828412

Legendre P, Anderson MJ (1999) Анализ на излишъка, базиран на разстояние: тестване на многовидови отговори в многофакторни екологични експерименти. Ecol Monogr 69:1–24

Li D, Chen H, Mao B, Yang Q, Zhao J, Gu Z et al. (2017) Микробна биогеография и основна микробиота на храносмилателния тракт на плъх. Sci Rep 7:45840

Maslanik T, Tannura K, Mahaffey L, Loughridge AB, Benninson L, Ursell L et al. (2012) Комменсалните бактерии и MAMP са необходими за предизвикано от стрес повишаване на IL-1β и IL-18, но не и на IL-6, IL-10 или MCP-1. PLOS ONE 7:e50636

Matsuo Y, Komiya S, Yasumizu Y, Yasuoka Y, Mizushima K, Takagi T et al. (2020) Анализът на ампликона на гена на 16S rRNA с пълна дължина на човешката чревна микробиота, използвайки секвениране на нанопори MinION TM, дава разделителна способност на ниво вид. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.05.06.078147

McKenzie VJ, Song SJ, Delsuc F, Perst TL, Oliverio AM, Korpita TM и др. (2017) Ефектите от плен върху микробиома на червата на бозайници. Integr Comp Biol 57:690–704

McMurdie PJ, Holmes S (2014) Не губете, не искам: защо е недопустимо разреждането на данни за микробиомите. PLOS Comput Biol 10:e1003531

Menke S, Meier M, Sommer S (2015) Измествания в микробиома на червата, наблюдавани в фекални проби от диви животни, изложени на естествени метеорологични условия: уроци от анализи на времеви серии, използващи секвениране от следващо поколение за приложение в полеви проучвания. Методи Ecol Evol 6:1080–1087

Miller AW, Oakeson KF, Dale C, Dearing MD (2016) Трансплантацията на микробна общност води до повишено и дългосрочно разграждане на оксалат. Micro Ecol 72:470–478

Pafčo B, Čižková D, Kreisinger J, Hasegawa H, Vallo P, Shutt K et al. (2018) Анализ на метабаркодиране на разнообразието от стронгилидни нематоди в два вида симпатрични примати. Sci Rep 8:5933

Palm NW, de Zoete MR, Cullen TW, Barry NA, Stefanowski J, Hao L et al. (2014) Имуноглобулин А покритие идентифицира колитогенни бактерии при възпалително заболяване на червата. Клетка 158:1000–1010

Pechal JL, Schmidt CJ, Jordan HR, Benbow ME (2018) Мащабно проучване на следсмъртния човешки микробиом и неговия потенциал да даде представа за здравословното състояние на живот. Sci Rep 8:5724

Pollock J, Glendinning L, Wisedchanwet T, Watson M (2018) Лудостта на микробиома: опит за намиране на консенсус „най-добра практика“ за 16S микробиомни изследвания. Appl Environ Microbiol 84:e02627–17

Quast C, Pruesse E, Yilmaz P, Gerken J, Schweer T, Yarza P et al. (2013) Проектът за база данни за ген на рибозомна РНК SILVA: подобрена обработка на данни и уеб-базирани инструменти. Нуклеинови киселини Res 41:D590–D596

R Core Team (2018) R: език и среда за статистически изчисления. R Фондация за статистически изчисления, Виена, Австрия. https://www.R-project.org/

Rosshart SP, Vassallo BG, Angeletti D, Hutchinson DS, Morgan AP, Takeda K et al. (2017) Чревната микробиота на дивата мишка насърчава годността на гостоприемника и подобрява устойчивостта на болести. Клетка 171:1015–1028.e13

Round JL, Mazmanian SK (2009) Чревният микробиом оформя чревните имунни отговори по време на здраве и заболяване. Nat Rev Immunol 9:313–323

Scher JU, Sczesnak A, Longman RS, Segata N, Ubeda C, Bielski C et al. (2013) Разширяването на чревната Prevotella copri корелира с повишена чувствителност към артрит. eLife 2:e01202

Sommer F, Ståhlman M, Ilkayeva O, Arnemo JM, Kindberg J, Josefsson J et al. (2016) Чревната микробиота модулира енергийния метаболизъм в хиберниращата кафява мечка Ursus arctos. Cell Rep 14:1655–1661

Stalder GL, Pinior B, Zwirzitz B, Loncaric I, Jakupović D, Vetter SG et al. (2019) Чревна микробиота на европейския кафяв заек (Lepus europaeus). Sci Rep 9:2738

Stanley D, Geier MS, Chen H, Hughes RJ, Moore RJ (2015) Сравнението на фекалната и цекалната микробиота разкрива качествени прилики, но количествени разлики. BMC Microbiol 15:51

Stearns JC, Lynch MDJ, Senadheera DB, Tenenbaum HC, Goldberg MB, Cvitkovitch DG и др. (2011) Бактериална биогеография на храносмилателния тракт на човека. Sci Rep 1:170

Stothart MR, Palme R, Newman AEM (2019) Важно е това, което е вътре: физиологията на стреса и бактериалният микробиом на див градски бозайник. Proc R Soc B Biol Sci 286:20192111

Suzuki TA, Martins FM, Nachman MW (2019) Височинна вариация на чревната микробиота при диви домашни мишки. Mol Ecol 28: 2378–2390

Suzuki TA, Nachman MW (2016) Пространствена хетерогенност на микробния състав на червата по протежение на стомашно-чревния тракт в естествени популации на домашни мишки (EG Zoetendal, Ed.). PLOS ONE 11:e0163720

Tanca A, Manghina V, Fraumene C, Palomba A, Abbondio M, Deligios M et al. (2017) Метапротеогеномиката разкрива таксономични и функционални промени между цекалната и фекалната микробиота при мишка. Преден Microbiol 8:391

Tang Q, Jin G, Wang G, Liu T, Liu X, Wang B et al. (2020) Текущи методи за вземане на проби за чревна микробиота: призив за по-прецизни устройства. Микробиол за инфектиране на предните клетки 10:151

Tang W, Zhu G, Shi Q, Yang S, Ma T, Mishra SK et al. (2019) Характеризиране на микробиотата в сегментите на стомашно-чревния тракт на Rhabdophis subminiatus: динамични промени и функционални прогнози. MicrobiologyOpen 8:e789

Trevelline BK, Fontaine SS, Hartup BK, Kohl KD (2019) Биологията на опазването се нуждае от микробен ренесанс: призив за разглеждане на свързаната с гостоприемника микробиота в практиките за управление на дивата природа. Proc R Soc B Biol Sci 286:20182448

Tuomisto S, Karhunen PJ, Pessi T (2013) Посмъртни промени в зависимост от времето в състава на чревните бактерии с помощта на количествен PCR в реално време. Gut Patog 5:35

Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI (2006) Свързана със затлъстяването чревна микробиома с повишен капацитет за събиране на енергия. Nature 444:1027–1031

Vasemägi A, Visse M, Kisand V (2017) Ефект на факторите на околната среда и възникваща паразитна болест върху микробиома на червата на дивата сьомонидна риба. mSphere 2:e00418–17

Videvall E, Strandh M, Engelbrecht A, Cloete S, Cornwallis C (2017) Измерване на чревния микробиом при птици: Сравнение на фекални и клоакални проби. Mol Ecol Resour 18: 424–434

Vlčková K, Shutt-Phillips K, Heistermann M, Pafčo B, Petrželková KJ, Todd A et al. (2018) Въздействие на стреса върху чревната микробиома на свободно разпространили се западни низински горили. Microbiol Прочетете Engl 164:40–44

Wang Q, Garrity GM, Tiedje JM, Cole JR (2007) Наивен байесов класификатор за бързо присвояване на rRNA последователности в новата бактериална таксономия. Appl Environ Microbiol 73:5261–5267

Wang J, Linnenbrink M, Künzel S, Fernandes R, Nadeau M-J, Rosenstiel P et al. (2014) Историята на храненето допринася за ентеротипно групиране и функционално метагеномно съдържание в чревния микробиом на диви мишки. Proc Natl Acad Sci U S A 111: E2703–2710

Warne RW, Kirschman L, Zeglin L (2017) Манипулирането на чревната микробиота разкрива променяща се структура на общността, оформена от прозорците на развитието на гостоприемника в ларвите на земноводни. Integr Comp Biol 57:786–794

Weldon L, Abolins S, Lenzi L, Bourne C, Riley EM, Viney M (2015) Чревната микробиота на диви мишки. PLOS ONE 10:e0134643

Wu GD, Chen J, Hoffmann C, Bittinger K, Chen Y-Y, Keilbaugh SA et al. (2011) Свързване на дългосрочни хранителни модели с чревни микробни ентеротипи. Наука 334:105–108

Yan W, Sun C, Zheng J, Wen C, Ji C, Zhang D et al. (2019) Ефикасност на вземането на фекални проби като прокси от червата при изследване на микробиота на пилешките черва. Преден Microbiol 10:2126

Yasuda K, Oh K, Ren B, Tickle TL, Franzosa EA, Wachtman LM et al. (2015) Биогеография на микробиома на чревната лигавица и лумена в макака резус. Клетъчен гостоприемник микроб 17:385–391

Земанова М. А. (2019) Слабо прилагане на неинвазивно вземане на проби в генетиката на дивата природа. Преосмислете Ecol 4:119–132

Земанова М.А. (2020) Към по-състрадателни изследвания на дивата природа чрез принципите на 3Rs: преминаване от инвазивни към неинвазивни методи. Wildl Biol 2020. https://doi.org/10.2981/wlb.00607

Zhao W, Wang Y, Liu S, Huang J, Zhai Z, He C et al. (2015) Динамичното разпределение на свинската микробиота в различни възрасти и сегменти на стомашно-чревния тракт. PLOS ONE 10:e0117441

Zilber-Rosenberg I, Rosenberg E (2008) Роля на микроорганизмите в еволюцията на животните и растенията: хологеномната теория на еволюцията. FEMS Microbiol Rev 32:723–735


3. Производство на бутират

Бутирата представлява приблизително 15�% от общите SCFAs в човешки изпражнения, с концентрации, вариращи между 10 и 25 mM [32], вероятно по-високи в проксималното дебело черво, където се извършва повечето диетични фибри. Производството на бутират зависи от количеството и вида на консумираните диетични фибри и от наличието на бактерии, произвеждащи бутират. Повечето от тези бактерии принадлежат към семействата Lachnospiraceae и Ruminococcaceae от типа Firmicutes, но някои членове на Bacteroidetes могат също да произвеждат бутират (Таблица 1) [33]. Тези симбионти основно синтезират бутират от пируват, извлечен от въглехидрати, и в много по-малка степен чрез пътищата на лизин, глутарат или 4-аминобутират, захранвани от протеини. Около 24% от чревната бактериална общност показва пътя на пируват/ацетил CoA, докато делът на бактериите, показващи другите пътища, е по-нисък от 8% (Таблица 1) [33]. Интересно е, че производството на бутират варира в зависимост от типа влакно и бактериалния консорциум, участващ в неговата ферментация [34]. Например, Nielsen et al. [35] отбелязват, че ферментацията на арабиноксилан от Butyrivibrio fibrissolvens или Eubacterium rectale води до по-високи количества бутират от тези на нишестето и това с двете влакна, B. фибрисолвени е по-ефективен от Е. ректално при производството на бутират. В допълнение към производството му от ГМ, бутиратът може да бъде осигурен и от някои хранителни продукти, по-специално млечни мазнини, които са богати на SCFAs, включително бутират като трибутирин (3𠄸% от общите мастни киселини).


Ревматоиден артрит

Доказателствата, че РА следва епидемиологията на инфекциозен вектор, са едновременно интригуващи и дискутирани. Всъщност само скелетните останки на американските индианци показват ерозионни промени, напомнящи РА, находка, която не се наблюдава в европейски или азиатски археологически обекти 29 . В съответствие с това е докладвано повишено разпространение на РА в няколко популации от американски индианци и местни жители на Аляска (например до 8% в случая на индианците Chippewa). Предишни изследвания също са замесили бактериални тригери в патогенезата на RA 30, 31 . Няколко проучвания, разгледани подробно другаде 32, сочат към пародонтита и оралната микробиота (напр. Порфиромонас gingivalis) като подбуждащи фактори 33, 34 . Макар че P gingivalis представлява релевантен таксон, като се има предвид неговата присъща способност да цитрулинира пептиди чрез ензима пептидиларгинин деиминаза, възможно е пародонталното възпаление само по себе си, предизвикано от различни микроорганизми (включително Превотела и Лептотрихия видове) допринася за развитието на болестта 35, 36 .

Друга възможност е дисталните дихателни пътища да представляват действителното място на цитрулиниране, може би като следствие от екологични обиди (т.е. тютюнопушене) и/или микробни предизвикателства. Това до голяма степен се основава на работата на Demoruelle et al и Willis et al, които описват наличието на малки възпаления на дихателните пътища и анти-цитрулинирани протеинови антитела (ACPAs) в храчките от пациенти с РА 37, 38 и на данни от Catrina et al и Ytterberg et al, които идентифицират общи имунологични цитрулинирани цели в ставите и белите дробове на пациенти с РА 39, 40 . Последните епидемиологични проучвания също предполагат корелация между стомашно-чревни и пикочни инфекции и намален риск от RA 41, което показва възможността за развитие на заболяването в отговор на смущения в чревната микробиота.

Има изобилие от литература, посветена на ролята на микробиома при възпалителен артрит (Таблица 1). Всъщност множество животински модели са установили биологична връзка между наличието на микробиота и развитието на синовит. Kohashi et al демонстрираха, че индуциран от адювант артрит при плъхове се развива само при условия без микроби (в рамките на изолатори, лишени от всички микроорганизми). Въпреки това, конвенционално отглежданите животни показват само лек фенотип, което предполага потенциален имуномодулиращ ефект на микробиома. Същата група съобщава още за защитна роля на някои грам-отрицателни ентеробактерии (Ешерихия коли и Bacteroides видове), когато се въвеждат в иначе податливи на артрит плъхове без микроби 42, 43 . Колаген-индуцираният артрит (CIA) също се модулира от бактерии или неговите компоненти, тъй като само животни без микроби развиват заболяване след интрадермално инжектиране на нативен тип II колаген 44 . Освен това липополизахаридът, получен от бактерии, сам по себе си също е способен да потенцира CIA при мишки 45 . По същия начин, в модела на артрит, предизвикан от стрептококова клетъчна стена при плъхове, наличието на чревна микробиота прави животните устойчиви на ставно възпаление 46 .

Животно Манипулация Фенотип Ефект без микроби Замесени таксони/молекула Реф.
плъх Индуциран от адювант артрит RA-подобен синовит Артрит Ешерихия коли, Bacteroides видове 42, 43
Плъх и мишка Колаген-индуциран артрит RA-подобен синовит Артрит Колаген тип II, LPS 44, 45
плъх SCW-индуциран артрит RA-подобен синовит Артрит Streptococcus pyogenes клетъчна стена 46
Мишка IL-1rn –/– RA-подобен синовит Няма артрит Лактобацили бифидус 47
Мишка K/BxN трансгенни RA-подобен синовит Няма артрит Сегментирани нишковидни бактерии 48
плъх HLA-B27/човешки β2- трансгенен микроглобулин Колит, псориазис и артрит Няма болест Bacteroides видове 62, 63
Мишка HLA-B27/анкилозираща ентезопатия Ентезит и анкилоза Няма болест Bacteroides/Ентерокок видове, Veillonella/Стафилококи видове (LPS потиска ентезита) 68
Мишка SKG (ZAP-70 едноточкова мутация) Артрит, псориазиформни лезии и колит Няма болест β-глюкан, чревна коменсална микробиота 69, 70
  • а RA = ревматоиден артрит LPS = липополизахарид SCW = стрептококова клетъчна стена IL-1rn –/– = нокаут на интерлевкин-1 рецепторен антагонист.

Съвсем наскоро изследователите са използвали нови подходи за определяне на излагането на животно на чревната микробиота и имунния отговор надолу по веригата. В така наречените гнотобиотични експерименти, специфично охарактеризираните таксони се включват в животни без микроби (или третирани с антибиотици) и биологичните събития са описани както in vivo, така и ex vivo. Има няколко забележителни примера. Първо, IL-1 рецепторен антагонист-нокаут (IL-1rn -/-) мишки развиват спонтанен автоимунен Т-клетъчно медииран артрит, когато се отглеждат в конвенционални клетки. Докато животните без микроби не стават артритни, Лактобацили бифидус– моноколонизирани IL-1rn −/− мишки развиват висока честота на тежко ставно заболяване по Th17- и TLR-4-зависим начин 47 .

Други проучвания са използвали гнотобиотични инструменти. K/BxN Т клетъчен рецептор-трансгенен модел е причинен от Т-клетъчно задвижвано производство на автоантитела срещу глюкозо-6-фосфат изомераза. Възпалителният артрит също се смекчава при животни без микроби, най-вече поради дефицит на Th17 клетки както в lamina propria, така и в периферията. Въвеждането на комменсални сегментирани нишковидни бактерии е достатъчно за развитие на фенотип на заболяването. Обратно, употребата на антибиотици силно възпрепятства възпалителния артрит при K/BxN мишки 48 . Това е много уместно, тъй като за първи път специфичната чревна комензална микробиота демонстрира способността да управлява адаптивна Т-клетъчна диференциация локално, последвано от системно заболяване на дисталните места. Въпреки че това остава въпрос на интензивни механистични изследвания, пролиферацията на Th17 клетки на lamina propria във физиологични състояния изисква активиране на локални DC за производство на поляризиращи цитокини 49 и способността на Т клетъчните рецептори да разпознават специфично комензалните чревни бактериални антигени 50 .

Взети заедно, тези открития предполагат, че смущенията в състава на чревната микробиота могат да бъдат достатъчни, за да предизвикат артрит при различни експериментални миши модели.Въпреки това, потенциално предпазващи ставите (или вредни за ставите) свойства могат също да зависят от генетичния фон на гостоприемника и пола 51 . Например, податливи на артрит (HLA-DRB1*0401-трансгенни) мишки показват промени в състава на чревната микробиота и повишаване на пропускливостта на червата в сравнение с устойчиви на артрит контроли 52 .

Въпреки този напредък в разбирането на биологичната връзка между червата и ставите, данните за хората са оскъдни (Таблица 2). Eerola et al първоначално характеризират чревната флора при пациенти с РА с помощта на газо-течна хроматография и установяват, че нивата на няколко анаеробни бактерии представляват повечето разлики между пациентите с РА и контролите (въпреки че технологията на газо-течна хроматография не може да разграничи насочеността) 53 . Използвайки хибридизация с ниска производителност, друго проучване разкри по-ниски нива на BacteroidesПорфиромонасПревотела бактериална група при пациенти с ранен РА в сравнение с контролите без артрит 54 . Въпреки че тези констатации представляват интерес, липсата на специфичност на праймера за полимеразна верижна реакция прави резултатите практически невъзможни за интерпретиране на по-ниските таксономични нива.

Човешко ревматично заболяване Използвана технология Замесени таксони/молекула† Реф.
Ранен РА Газо-течна хроматография Анаеробни бактерии 53
Ранен РА 16S rRNA хибридизация и оцветяване на ДНК Бифидобактерии, ↓BacteroidesПорфиромонасПревотела 54
Новопоявил се РА 16S rRNA генна амплификация и секвениране на пушка с целия геном Превотела copri, ↓Bacteroides 55
КАТО Денатурираща градиентна гел електрофореза ↑Сулфат-редуциращи бактерии 76
КАТО 16S rRNA генна амплификация Lachnospiraceae и Prevotellaceae, ↓Ruminococcaceae и Rikenellaceae 77
JIA (ERA) 16S rRNA генна амплификация Faecalibacterium prausnitzii 78
Новопоявил се PsA 16S rRNA генна амплификация Акермансия и Руминокок, ↓средноверижни мастни киселини, ↓чревен RANKL 79
  • а RA = ревматоиден артрит rRNA = рибозомна РНК AS = анкилозиращ спондилит JIA = ювенилен идиопатичен артрит ERA = свързан с ентезит артрит PsA = псориатичен артрит.
  • †↓ = намален ↑ = увеличен.

Съвсем наскоро нашата група характеризира чревния микробиом на пациенти с DMARD/стероиди, нелекувани с новопоявил се РА, използвайки 16S rRNA генна амплификация и секвениране на целия геном. В сравнение с пациенти с хроничен RA, пациенти с PsA и здрави контроли, групата пациенти с новопоявил се RA има значително по-високо изобилие от Превотела copri 55 (Фигура 2). Това наблюдение е интригуващо, защото повечето други проучвания показват, че разпространението на Превотела е обикновено ниско при здрави индивиди (с изключение на някои аборигенни популации). Причините за това остават неясни, но е възможно това да е свързано с хранителни фактори (тъй като субектите, консумиращи фибри – и в частност децата – имат много високи чревни нива на Превотела 56), географска променливост или комбинация от двете. Връзката между приема на фибри и честотата на РА обаче все още предстои да бъде проучена.

Ефекти на дисбиозата при ревматични и автоимунни заболявания. Когато се наруши хомеостатичният баланс в състава на микробната общност на чревния лумен, настъпва състояние на дисбиоза и се предизвиква локален и системен провъзпалителен отговор надолу по веригата. Това до голяма степен е демонстрирано в множество животински модели. Натрупването на доказателства при хора предполага, че подобно смущение може да бъде свързано с множество ревматични и автоимунни заболявания, които потенциално биха могли да обяснят източника на различни индуцирани от цитокини системни възпалителни реакции. Комменсалната микробиота и патобионтите са нормални жители на лумена на червата. Защитната бариера при бозайници и други гостоприемници се състои от слуз слой, епителни клетки (продуциращи антибактериални пептиди) и вродени/адаптивни имунни клетки, намиращи се в lamina propria. Тяхната основна роля е да комуникират с микробиотата, за да стимулират състояние на физиологично възпаление, за да понасят активно постоянен антигенен товар, който насърчава хранителните, метаболитните и имунните ползи. ↓ = намален ∼ = не е намален или повишен ↑ = повишени MCFAs = средноверижни мастни киселини sIgA = секреторен IgA IL-17 = интерлевкин-17 TNF = тумор некрозис фактор ACPAs = анти-цитрулинирани протеинови антитела NKs = естествени клетки убийци IELs = в клетките убийци IELs лимфоцити.

Няколко други констатации бяха счетени за интересни. Първо, увеличава се в Превотела корелира с намаляване на броя на полезните микроби (т.е. Bacteroides) при пациенти с новопоявил се РА. Интересното е, че относителното изобилие на P copri корелира обратно с наличието на "споделени епитопни" гени, което предполага, че съставът на човешката чревна микробиома също може да бъде частично зависим от генома на гостоприемника. Второ, имаше значителни разлики между метагеномите на кохортите. Въпреки че това все още не е напълно проучено, тези вариации могат да бъдат функционално значими като предиктори на отговора на лечението. Това се отнася до факта, че нивата на дихидрофолат редуктаза (DHFR) са високи в метагеномни проби, богати на Bacteroides, потенциално конкуриращи се с DHFR на гостоприемника за свързване и метаболизъм на метотрексат (MTX). Ако случаят е такъв, повишаване на DHFR-високо (т.е. Bacteroides-прекомерна) микробиота при пациенти с РА може да помогне да се обясни, поне частично, защо само някои пациенти с РА реагират адекватно на перорален MTX. И накрая, колонизацията на мишки разкри способността на P copri за доминиране на чревната микробиота, което води до повишена чувствителност към индуциран от декстран сулфат натрий (DSS) колит, модел на IBD. Други изследователи са разгледали потенциала за локални и системни провъзпалителни свойства на рода Превотела, включително ролята му при DSS-индуциран колит и остеомиелит 57, 58 .

Взети заедно, тези проучвания разкриват потенциална роля на чревния микробиом в патогенезата на РА. Тези констатации обаче остават предимно корелативни и не представляват непременно причинно-следствена връзка. Необходими са по-нататъшни валидиращи проучвания при хора и механистични подходи при гнотобиотични мишки за стриктна оценка на имунните събития надолу по веригата на RA в отговор на локални микробни смущения.


Въведение

Човешката микробиота играе жизненоважна роля в много жизнени процеси, както за здравето, така и за болестта [1, 2]. Микробиота се дефинира като група от микроорганизми, бактерии, вируси, гъбички и археи, живеещи в гостоприемник, докато микробиомът е съвкупност от гени и геноми на микробиотата и тяхната среда [2]. Приемникът и чревният микробиом съществуват в състояние на симбиотично равновесие [3]. Микробната дисбиоза възниква, когато това състояние на равновесие е нарушено [4, 5] и може да бъде причинено от стресови фактори като заболяване, възраст, диета, тютюнопушене и много други фактори на околната среда. Разбирането на механизмите на тази уникална ниша и баланс е от решаващо значение за разбирането на ролята на микробиома в много болестни процеси, включително патогенезата на рака [6, 7]. Механизмите, чрез които микробиотата може да промени риска и прогресията от рак, се дължат предимно на модулацията на имунната система чрез медиатори на хронично възпаление. Те могат да включат онкогенни метаболити като реактивни кислородни и азотни видове, които могат да доведат до увреждане на ДНК, задействайки туморогенеза [8].

Ракът на простатата е вторият най-често срещан рак сред мъжете в световен мащаб. През 2018 г. докладът на Global Cancer Observatory (Globocan) посочва 1 276 106 нови случая на рак на простатата, с приблизително 358 989 смъртни случая от същото заболяване [9]. Управлението на рак на простатата е отбелязало голям напредък от химиотерапията, особено при използване на терапия с лишаване от андроген, хирургия на тумори с нисък клас, хормонална терапия и лъчетерапия [10]. Въпреки това, остава празнина, особено в лечението на напреднал рак на простатата, като много пациенти развиват резистентност към първични химиотерапевтични средства, особено при устойчив на кастрация рак на простатата (CRPC) [11]. С въвеждането на нови възможности за лечение като имунотерапия и напредъка в технологиите за секвениране, например секвениране от следващо поколение (NGS) и метагеномика, има надежда, че микробиомът, критичен фактор в регулирането на имунната система, може да бъде обещаващо бъдеще терапевтична възможност за лечение на рак, включително рак на простатата [12]. Това обаче все още е активна област на изследване с много клинични изпитвания в ход. Ето защо е важно да се разбере връзката между микробиома и различните видове рак, включително рак на простатата.

Няколко проучвания показват, че микробиота може да повлияе на туморогенезата на простатата чрез преки или индиректни механизми [13, 14]. При директни механизми, ракът на простатата се свързва с хронични възпалителни състояния на пикочните пътища като: хроничен простатит и доброкачествена простатна хипертрофия (ДПХ), наред с други [15]. При непреки механизми се казва, че чревната микробиота влияе върху метаболитните процеси и системното възпаление, които са склонни да задействат туморогенезата на простатата. В този преглед ние изследваме настоящата литература относно ефектите на микробиома върху риска и патогенезата от рак на простатата.

Човешка микробиота и рак

Съществува установена връзка между микробиома и риска и патогенезата от рак [16, 17]. Човешката микробиота, открита в много различни органи, включва хетерогенна популация от микроорганизми, а именно бактерии, гъбички и вируси, които поддържат хомеостазата на гостоприемника и непрекъснато са изложени на различни стимули през целия живот на гостоприемника [18]. Съставът на микробиотата зависи от генетични и екологични фактори, включително диета, географско местоположение, експозиция на токсини/канцерогени, хормони и антибиотици, наред с други експозиции [19, 20]. Предполага се, че микробиота е липсващо звено в много ракови патогенези [21, 22]. Чревната микробиота, най-разнообразната и силно проучена група, изпълнява множество функции, включително метаболизма на различни хранителни съединения, защита срещу колонизация на патогенни бактерии и поддържане на възпалителното равновесие на гостоприемника, наред с други функции [3]. Връзката между чревната микробиота и рака е, че двупосочният рак може да промени състава на микробиотата, докато микробиота може да повлияе на прогресията или отговора на рака [13]. Има няколко механизма, чрез които се смята, че микробиота допринася за туморогенезата. Те включват генотипна интеграция, хронично възпаление, генотоксичност и имунна модулация [23, 24].

Геномната интеграция е механизъм на вирулентност от повечето онкогенни вируси. Вирусът вмъква своята ДНК в генома на гостоприемника и по този начин частично контролира клетъчната репликация на гостоприемника. Класическият пример е HPV (човешки папиломен вирус) щамове HPV 16 и HPV 18, които са водещата причина за рак на маточната шийка. HPV 16/18 вмъква онкогени E6 и E7 в генома на гостоприемника, което заглушава туморните супресорни гени p53 и pRB, което води до неконтролирана клетъчна репликация, следователно и канцерогенеза [25, 26].

Възпалението е основна характеристика на канцерогенезата, независимо от етиологичния агент и е основният онкогенен механизъм, лежащ в основата на няколко добре дефинирани, причинни и микробни асоциации с рака [24, 26]. Различни фактори на микробна вирулентност могат да предизвикат хронично възпаление в клетките на гостоприемната тъкан, задействайки клетъчна пролиферация [27]. Неконтролираната клетъчна пролиферация може да предизвика апоптоза, което може да доведе до туморогенеза. Предполага се, че хроничното възпаление е тригер за карциногенеза на простатата, както се вижда от възпалителните клетки в микросредата на простатата [28]. Инфекциите на простатата, съчетани с инфекции на пикочните пътища, осигуряват решаваща ниша за повтаряща се възпалителна експозиция на простатната микросреда, водеща до прекурсорни лезии на рак на простатата, наречени пролиферативна възпалителна атрофия [15]. Пролиферативната възпалителна атрофия на епителните клетки на простатата е междинен фенотип, склонен към геномни и епигенетични промени, водещи до простатна интраепителна неоплазия и рак на простатата [28]. Въпреки това, възпалението може също да предизвика оксидативен стрес чрез генериране на реактивни кислородни и азотни видове, които индуцират мутагенеза, водеща до карциногенеза на простатата [28]. Следователно, настоящите данни показват, че възпалението и атрофията участват в канцерогенезата на простатата. Проучванията също така продължават да показват, че микробиомът играе роля в създаването на възпалителна микросреда на простатата, която насърчава развитието и прогресията на рак на простатата.

Генотоксичността е процес, при който увреждането на клетъчното ДНК се случва чрез прекъсвания, изтривания, пренареждания или вмъквания [29]. Генотоксичността може да доведе до клетъчна смърт или да доведе до канцерогенеза чрез изключване на туморни супресорни гени (p53 и pRB) [30]. Цитолеталният раздуващ токсин (CDT) и колибактинът са генотоксини, произвеждани от микроорганизми от семейство Enterobacteriaceae, особено Ешерихия коли. Те предизвикват двойно-верижни ДНК прекъсвания, водещи до канцерогенеза.

Проучванията показват, че нарушаването на кръстосаното взаимодействие на имунната система на чревния микробиом, което поддържа система за противоракова имунна система за наблюдение, може да предизвика туморогенеза [31, 32].

Следователно настоящите доказателства показват, че микробиомът е потенциална терапевтична възможност за управление на няколко ракови заболявания и са в ход няколко клинични проучвания, за да се установи неговата клинична полезност.

Микробиома в микросредата на простатната тъкан

Няколко проучвания показват съществуването на бактерии и вируси в нормални и ракови тъкани на простатата. Изследване на Cohen R et al. 2005 г., изследват 34 мъже, подложени на радикална простатектомия и по-късно култура, и е направена хистологична диагноза на цели участъци от простатни тъкани. Propionibacterium acnes spp беше най-преобладаващите бактерии, открити в културата с 35% честота, и нейното присъствие е значително (стр-стойност = 0,007), свързани с възпаление на простатната тъкан [33].

Подобно проучване на Sfanos KS et al., 2008 г., извършва 16S rDNA генно секвениране на бактериална ДНК от серия от 170 проби от тъканно ядро ​​на простатектомия от 30 пациенти с рак. Над 83 вида бактерии са открити в тъканите на рак на простатата. В това проучване, култивиране на простатата, сърцевините тъкани не дават никакви бактериални видове и това може да се дължи на наличието на некултивирани видове. Проучването не открива значима връзка между наличието на определени видове бактерии и хистологични данни за остро или хронично възпаление [34].

Съвсем наскоро Yow et al. 2017 г., извърши секвениране от следващо поколение на 16S rDNA и секвениране на обща РНК върху ракови региони и съвпадащи области на доброкачествени тъкани от 20 агресивни пациенти с рак на простатата. След секвениране на 16S rDNA, проучването идентифицира семейството Enterobacteriaceae, конкретно рода Ешерихия, а също и Propionibacterium acnes са открити с най-високо относително изобилие от 95%. РНК секвенирането идентифицира ендогенни ретровирусни последователности в набори от данни за злокачествени и доброкачествени тъкани, но не са идентифицирани други известни вирусни последователности [35]. Проучването обаче не е имало отрицателни контроли за тръбопроводи за извличане на ДНК и секвениране.

Cavarretta et al., 2017 изследват микробно присъствие в туморните, пери-туморните и нетуморните области на тъканите на простатата, използвайки 16S rDNA секвениране, насочено към V3-V5 хиперпроменливи региони. Propionibacterium spp е най-преобладаващият бактериален род, открит във всички области на тумора. Бета разнообразието не се различава значително между областите, но отделните бактериални видове са значително и различно в изобилие в някои области. Туморът и пери-туморните области имат подобно по-високо относително изобилие на Staphylococcus spp в сравнение с нормалните зони. За разлика от тях нормалните зони са имали по-голямо изобилие от Streptococcus spp отколкото тумора и пери-туморните области [36].

Проучване на Feng et al. 2019, използва интегрирана метагеномика и метатранскриптомен анализ за идентифициране на микробиота в замразени радикални проби от простата от тумор и съседна доброкачествена тъкан от 65 китайски пациенти. Те идентифицираха над 40 уникални бактериални рода с Pseudomonas, Escherichia, Acinetobacter и Propionibacterium spp е най-изобилната. Не откриха никакви вируси. Проучването не открива разлика между тумори и доброкачествена тъкан по отношение на общото (алфа) бактериално разнообразие или групово (бета) разнообразие, независимо от оценката на Gleason [37].

Banerjee et al., през 2019 г., използваха метагеномичен анализ на микрочипове на фиксирана с формалин тъкан от 50 пациенти с рак на простатата и 15 пациенти с ДПХ и идентифицираха вирусни, бактериални и гъбични ДНК подписи. Най-преобладаващите бактерии принадлежат към следния тип Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes в ред на намаляване на честотата. Няма разлики в микробиотните сигнатури на рак и ДПХ простатна тъкан [38]. Сред изолираните вируси 41% са известни туморогенни вируси, включително високорисков човешки папиломен вирус (HPV 16&18) и човешки цитомегаловирус (HCMV). Установено е, че HPV18, саркомният херпесвирус на Капоши (KSHV) и Polyomaviridae са свързани с по-ниски резултати по Gleason [38].

Подобно проучване на Miyake et al., 2019 г. изследва 45 рака на простатата и 33 проби от тъкани на пациенти с ДПХ за различни полово предавани инфекциозни агенти с помощта на PCR. От седемте организма, за които са били тествани, а именно Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hyorhinis, Ureaplasma urealyticum, Само HPV16 и HPV18 Mycoplasma genitalium е независимо свързан с рак на простатата и с високи резултати по Gleason [39]. Резултатите от тези проучвания показват, че раковата тъкан на простатата съдържа различни микробни видове, които могат да бъдат свързани с възпаление на простатата и канцерогенеза.

Микробиом на урината и рак на простатата

Откриването на огромното разнообразие на микробиома на урината промени предишната догма за стерилност на урината [40]. Преди това откриването на микробиома в урината чрез култура беше изправено пред значително предизвикателство за замърсяване от кожата, препуциума, девствените и ректалните зони.Напредъкът преодолява това предизвикателство в новите, силно чувствителни методи за откриване, като секвениране на 16S РНК и ДНК и секвениране на метагеномична пушка [41].

Ракът на простатата се свързва с хронични инфекции на пикочните пътища като хроничен простатит/синдром на хронична тазова болка (CP/CPPS). Следователно [42, 43], разбирането на микробиома на урината е жизненоважно за свързването на точки в патогенезата на рака на простатата.

По подобен начин няколко проучвания изследват връзката между микробиома на урината и рака на простатата [42, 44, 45]. Shrestha et al. 2018 г., оценява микробиома на урината на 135 мъже, подложени на биопсия на простатата. Corynebacterium, Staphylococcus, и Стрептококи видовете са най-преобладаващи както при положителни, така и при отрицателни случаи на биопсия. Няколко други видове, като напр Streptococcus anginosus, Anaerococcus lactolyticus, Anaerococcus obesiensis, Actinobaculum schaalii, Varibaculum cambriense и Propionimicrobium lymphophilum са по-изобилни при пациенти с положителна биопсия, отколкото при пациенти с отрицателна биопсия [44]. Нямаше единична микробиота spp. което е установено, че е значително свързано с рак на простатата. Това проучване обаче не предостави информация относно това дали са направили дигитален ректален преглед, за да се уверят, че изхвърлената урина включва изразени простатни секрети. Другото ограничение на изследването е, че никога не се споменава дали урината е проба за чист улов от средата на потока, тъй като това гарантира минимално замърсяване на уретрата.

Yu et al. 2015 г. оценява микробиота в урината, семенната течност и експресираните простатни течности (EPS) от мъже с ДПХ и рак на простатата. Е. coli откриването е значително по-високо в EPS и семенната течност в сравнение с урината, докато Enterococcus spp откриването е по-често в семенната течност. Пациентите с рак на простатата са имали значително високо Bacteroidetes, Alphaproteobacteria, Firmicutes бактерии, Lachnospiraceae, Пропионимонас, и Sphingomonas и Охробактрум, и намаляване на Eubacterium и Defluviicoccus в сравнение с групата на ДПХ [45]. Това проучване изследва микробиотата на ценен EPS образец, който може да осигури по-малко инвазивна алтернатива за разбиране на микробиома на простатата.

В проучване на Alanee et al. 2018 г. беше оценена микробиота на урината на 30 мъже, подложени на трансректална биопсия на простатата с високи нива на простатно-специфичен антиген (PSA). Взети са проби от урина, последвани от масаж на простатата. Пациентите с рак на простатата са имали голямо изобилие от Veillonella, Streptococcus и Bacteroidesи ниско изобилие от Faecalibacterium, Lactobacilli и Acinetobacter в сравнение с тези с ДПХ [46]. Това проучване обаче имаше малка извадка от 30 пациенти, което би намалило силата на изследването.

От констатациите от различни проучвания, разглеждащи микробиома на урината, остава от съществено значение да се стандартизират процедурите и техниките за вземане на проби от урина. Това ще осигури платформа за сравними резултати [47]. Ние също така наблюдаваме, че хроничното възпаление, съчетано с инфекции на простатата и/или пикочните пътища, осигурява възпалителна микросреда, която стимулира развитието на прекурсорни лезии на рак на простатата, които стимулират туморогенезата на простатата [48].

Чревната микробиота и рак на простатата

Има малко познания за това как чревната микробиома влияе на риска и патогенезата от рак на простатата [49, 50]. Проучванията са изследвали състава на чревния микробиом, който регулира метаболизма на съединенията, свързани с повишен риск от рак на простатата. Други проучвания обаче изследват състава на микробиотата при случаи на рак на простатата и техните контроли.

Проучванията показват, че редовният диетичен състав от млечни продукти, червено месо и високо съдържание на мазнини е свързан с повишен риск от рак на простатата [51, 52].

Доказано е, че антибиотиците предизвикват чревна микробна дисбиоза, която може да разпространи транслокация на патогенни бактерии, което води до хронично възпаление, основен индуктор на туморогенезата [53, 54]. Изследване на Boursi et al. .2015 анализира ретроспективен набор от данни от 27 212 случая и 105 940 контроли. Установено е, че рискът от рак на простатата се повишава умерено при употребата на пеницилин и хинолони, сулфонамиди и тетрациклини [55]. Проучване на Plottel et al., 2011 предполага, че естроболомът (ентерични гени, които метаболизират естрогена) е свързан с риска от рак на простатата. Твърди се, че естрогенът активира полицикличните въглеводороди, което води до образуването на канцерогенни метаболити, например радикални катиони, които индуцират увреждане на клетъчната ДНК, водещо до канцерогенеза [56].

Проучванията също така изследват как специфичната чревна микробиота е свързана с риска и резултатите от рак на простатата. Liss et al. 2018 г., оценява чревната микробиота сред 133 мъже, подложени на трансректална биопсия на простатата. На ниво видове те откриват значителни разлики между ракови и неракови групи за някои добре представени членове, включително обогатени Bacteroides и Streptococcus spp при рак в сравнение с контролната група без рак. Проучването не открива значителни разлики в микробното разнообразие между рак на простатата и контролите [57].

Голомбос и сътр. 2018 г. оценява чревния микробиом на 20 мъже с доброкачествена хипертрофия на простатата и рак на простатата (локализиран/междинен и висок риск), подложени на грижи в третично здравно заведение. Bacteroides massiliensis е установено, че е във високо относително изобилие при случаи на рак на простатата в сравнение с контролите. Feacalibactereium prausnitzii и Eubactererium rectalie са в по-високо относително изобилие сред контролите [49]. Проучването установи значителни биологични разлики на генно ниво между случаите и контролите.

Alanee et al. 2018 г. в проспективно проучване, оценява чревната микробиота на 30 мъже сред мъжете, подложени на трансректална биопсия на простатата. При хистологична диагноза изследването наблюдава повишено изобилие от Bacteroides spp сред пациентите с рак на простатата в сравнение с контролите [46]. Проучването не открива значителна връзка между моделите на групиране на микробиота и оценките на Gleason при пациенти с рак на простатата.

Проучване на Sfanos et al. 2018 г., извършиха напречно проучване, където профилираха фекалната микробиота на 30 здрави мъже доброволци и мъже с различни клинични състояния на рак на простатата (т.е. локализирано, биохимично повтарящо се и метастатично заболяване), използвайки секвениране на 16S rDNA ампликон. Проучването съобщава за по-голямо алфа разнообразие при тези без рак на простатата, отколкото при тези с рак на простатата [58]. Резултатите от различни проучвания показват правдоподобна връзка между специфични видове чревни микроби и риска от рак на простатата и състоянието на заболяването (фиг. 1).

Потенциални механизми на действие за това как червата и пикочо-половата микробиома взаимодействат с рак на простатата

Лечение на микробиота и рак на простатата

Има все повече доказателства, че чревната микробиота модулира отговора към различни лекарства, включително химиотерапевтични средства [59]. Alexander et al., 2017 г. предложиха модел TIMER (транслокация, имуномодулация, метаболизъм, ензимно разграждане и намалено разнообразие). Моделът TIMER разяснява механизмите за това как чревната микробиота механично влияе върху химиотерапевтичните агенти [60].

При микробна транслокация, Viaud et al., 2013 установяват, че циклофосфамидът причинява съкращаване на чревните стени на чревната стена, позволявайки на микробите да пресичат и да навлизат във вторични лимфоидни органи като лимфни възли, сливици и далак. Те предположиха, че циклофосфамидът стимулира антитуморните имунни отговори на чревната микробиота от инфилтрация на лимфоидни органи. Проучването установи също, че специфичен набор от грам-положителни бактерии (Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus murinus, и Enterococcus hirae) са били необходими за медииране на натрупване, задвижвано от циклофосфамид, на клетъчни отговори от тип 17 T хелпер (TH17) и тип 1 T хелперни (TH1) [61].

Проучване на Lida et al., 2013 установи, че чревната микробиота при мишки улеснява имуномодулацията на химиотерапевтичните лекарства чрез регулирането на имунните цитокини и освобождаването на вродени миелоидни клетки и въвеждането на антибиотици допълнително намалява антитуморния ефект на химиотерапевтичните средства [62 ]. Резултатите от тези и няколко други проучвания илюстрират активната роля на микробиотата в имунната модулация и как това може да повлияе на отговора и ефикасността на различни химиотерапевтични агенти [59].

Различни проучвания показват, че бактериите в стомашно-чревния тракт регулират метаболитни процеси като редукция, хидролиза, дихидроксилиране и деалкилиране, което влияе върху ефикасността на различни химиотерапевтични средства [60, 63]. За намалено разнообразие, Montassier et al., 2015 установиха, че фекалните проби, събрани след химиотерапия, съдържат намалено изобилие от Firmicutes, Actinobacteria, и се увеличава в Протеобактерии отколкото пробите на пациентите преди химиотерапия [64]. В подобно проучване на Vande et al. 2013, Микоплазма hyorhinis е установено, че метаболизира лекарството за рак на простатата гемцитабин в неактивен метаболит, като по този начин намалява ефикасността на лекарството [65].

Изследване на Sfanos et al. 2018, предполага, че приемането на орални андрогенни лишаващи терапии (ADT), включително бикалутамид, ензалутамид и абиратерон ацетат, е свързано с разлики в състава на чревната микробиота. Проучването съобщи значителна разлика в алфа разнообразието в чревната микробиота при мъжете с рак на простатата спрямо тези без диагноза рак на простатата. Имаше значителни композиционни разлики в чревната микробиота на мъжете, приемащи ADT, включително по-голямо изобилие от видове като напр. Akkermansia muciniphila и Ruminococcaceae spp. Освен това, след функционален анализ, проучването установи обогатено представяне на бактериални генни пътища, участващи в биосинтеза на стероидния хормон във фекалната микробиота на мъже, приемащи орално ADT. Следователно резултатите от тези проучвания създават необходимост от повече изследвания за разбиране на клиничната ефикасност на чревната микробиота при клинично управление на рак на простатата [58] (Таблица 1).


Въведение

Напредъкът в методите за секвениране от следващо поколение (NGS) през последните десетилетия направи възможни изчерпателни проучвания на различни микроорганизми. Метагеномните анализи са изследвали микроорганизми, включително бактерии, фаги и вируси, на различни места, като океаните [1,2,3,4] и почвите [5,6,7] и на Земята [8]. Може би най-задълбочено изследваният микробиом е този на хората. Проектът за човешки микробиом има за цел да характеризира бактерии, вируси и други микроорганизми в човешкото тяло [9, 10]. Тъй като те често живеят извън човешките клетки, човешкият бактериален микробиом е добре описан в множество органи и проби чрез неразрушително вземане на проби: бактериалният микробиом на кожата [11, 12], устната кухина [13] и стомашно-чревния тракт (включително изпражнения) [14] са добре описани. Основна тема, произтичаща от тези проучвания, е, че докато някои микробни видове са свързани с патология, много компоненти на микробиома вероятно играят симбиотична роля в поддържането на човешкото здраве (прегледано в [15,16,17,18]).

Много вируси са очевидно човешки патогени: човешкият имунодефицитен вирус (HIV) и грипният вирус са причинителите на човешките заболявания, а вирусът на Epstein-Barr (EBV също известен като човешки херпесвирус 4 [HHV-4]) [19] и вирусът на хепатит C (HCV) [20] може да стимулира онкогенезата. От друга страна, подобно на случаите на човешкия бактериален микробиом, някои вируси могат хронично да инфектират широк спектър от човешки тъкани без явна патология. Предишни проучвания показват, че тези вируси все пак имат вредни ефекти. Например човешкият респираторен синцитиален вирус и човешките риновируси могат да играят важна роля в началото на детската астма и съответно атопичната астма [21, 22]. От друга страна, има няколко примера за вируси, които проявяват защитни ефекти. Например, инфекцията с GBV-C (GBV-C, известна още като вирус на хепатит G [HGV]) може да предпазва от HIV инфекция и да подобри преживяемостта [23]. В експерименти, използващи животински модели, латентната инфекция с миши гамахерпесвирус, който е генетично свързан с EBV при хора, предоставя симбиотична защита от бактериална инфекция [24]. По този начин вирусните инфекции са свързани с множество аспекти на човешкото здраве и разкриването на човешкия „виром“ би било от полза за разбирането на скрития взаимност и/или конфликта между хората и вирусите [25]. В най-голямото досега изследване на човешкия виром, Simon et al. извърши мета-транскриптомен анализ, използвайки повече от 17 000 набора от данни за човешка РНК-секвенция (RNA-Seq), за да разкрие човешкия виром [26]. Въпреки това наборът от данни, използван в това предишно проучване, е свързан с човешки заболявания. Мустафа и др. използва данни за секвениране на ДНК, получени след секвениране на целия геном на повече от 8000 „здрави“ субекта, използващи кръвни проби. Авторите откриват 19 човешки вируса в кръвта, но по-специално, техният подход е „сляп“ за РНК вируси [27]. Предишни проучвания на човешкия виром са използвали проби, които са относително лесни за достъп при здрави индивиди (например кръв или кожа). С други думи, технически е трудно да се получат соматичните тъкани от вътрешността на човешкото тяло (например мозък и вътрешни органи) на здрави индивиди за изследване на вирома. Освен това остава неясно (1) какъв вид вируси инфектират в различни тъкани при здрави индивиди и (2) как тези вирусни инфекции влияят на експресията на човешкия ген и нарушават хомеостазата на тези тъкани.

За да характеризираме вирома в човешкото тяло, извършихме мета-транскриптомен анализ, използвайки набор от данни RNA-Seq, предоставен от проекта за експресия на генотипа и тъкан (GTEx) [28]. Открихме 39 вируса в различни човешки тъкани, разкривайки както очаквани, така и неочаквани асоциации между вирусни инфекции и експресия на човешки ген и човешко заболяване.


Влияние на вашия микробиом

"Дълбоки и интензивни промени в хранителните режими могат значително да променят чревната микробиота за сравнително кратък период от време." 23 Промяната на вашата диета може да доведе до бързи и значителни промени във вашия микробиом и имунния ви отговор. Известно е, че увеличаването на диетичните фибри и елиминирането на животинските мазнини подобряват резултатите. Добавянето на храна, обогатена с растителен полизахарид инулин пребиотици, или добавянето на инулинови добавки към вашата диета може също да подобри състоянието на вашия микробиом. Въпреки това, все още много не се знае за влиянието на добавките върху изходите от рак. Проучване, представено на годишната среща на Американската асоциация за изследване на рака през 2019 г., установи, че пациентите с меланом, приемащи пробиотични добавки без рецепта, имат 70 процента по-нисък шанс да отговорят на имунотерапевтичното лечение на рак с инхибитори на анти-PD-1 контролна точка. 24

Диетата е важна за поддържането на здравето и баланса на нашия микробиом. Средиземноморската диета осигурява субстрати за вашите микроорганизми за производство на редица продукти, включително късоверижни мастни киселини, които са полезни за вашето здраве. 25 Микроорганизмите в човек, който яде западна диета, обаче произвеждат крайни продукти от разграждането на мазнини и протеини, които са свързани с артериосклероза и рак на дебелото черво. 26

Промените в микробиотата могат да настъпят бързо. Преминаването от средиземноморска диета към стандартна западна диета променя микробиотата за един ден, а диетата с високо съдържание на захар намалява необходимото микробно разнообразие в рамките на една седмица. 27

Храни, които подхранват здрав микробиом:

  • Ферментирали храни като кисело мляко, кефир, мисо, кисело зеле и комбуча могат да помогнат за попълването на червата със здрави микроорганизми, въпреки че доказателствата са смесени. Яденето на ферментирали храни като цяло е полезно за здравето. 28
  • По-силните доказателства сочат, че здравите микроорганизми процъфтяват от храни, които са част от модела на здравословна диета, като кръстоцветни зеленчуци (броколи, карфиол, къдраво зеле и други) и боб. 29
  • Яденето на орехи променя чревните бактерии и потиска туморите на дебелото черво при мишки. 30

Глобални пазари на човешки микробиоми (2019-2030), лекарства, компании, терапевтични средства, диагностика, казуси, прозрения на ръководителите и още

Този доклад включва обширно проучване на текущия пазарен пейзаж, предлагащо информирано мнение относно вероятното приемане на медицински продукти, базирани на микробиома (включително терапевтични, диагностични и FMTs) през следващото десетилетие. Докладът включва задълбочен анализ, подчертаващ разнообразните възможности на заинтересованите страни, ангажирани в тази област.

Една от ключовите цели на доклада беше да се оцени съществуващият размер на пазара и да се идентифицират бъдещите възможности за микробиомна терапия, диагностика и FMT през следващото десетилетие. Изследванията, анализите и прозренията, представени в този доклад, се основават на тенденциите за генериране на приходи въз основа на продажбите на одобрени / късни етапи (приблизителни) терапевтични средства за микробиоми, диагностични продукти и FMT.

Докладът също така включва вероятното разпределение на текущата и прогнозирана възможност в рамките на пазара на микробиомна терапия в:

  • [A] вид терапия (лекарства с рецепта, пребиотици и пробиотици)
  • [B] тип молекула (малки молекули и биологични вещества)
  • [C] целеви показания (акне вулгарис, атопичен дерматит, CDI, болест на Crohn, диабет, синдром на раздразнените черва, непоносимост към лактоза, неалкохолен стеатохепатит (NASH), улцерозен колит и 5+ категории)
  • [D] терапевтична област (автоимунни заболявания, зъбни заболявания, храносмилателни и стомашно-чревни нарушения, дерматологични заболявания, инфекциозни заболявания, метаболитни нарушения, онкология и други)
  • [E] канал за доставка (болнични аптеки, аптеки на дребно и онлайн аптеки)
  • [F] ключови географски региони (Северна Америка, Европа, Азиатско-Тихоокеанския регион и останалата част от света)
  • [G] водещи разработчици на лекарства
  • [H] водещи терапевтични продукти

В допълнение, той също така включва вероятното разпределение на текущата и прогнозирана възможност в рамките на пазара на микробиомна диагностика в:

  • [A] целеви показания (болест на Crohn, колоректален рак, диабет, синдром на раздразнените черва, рак на белия дроб, NASH, затлъстяване и улцерозен колит)
  • [B] терапевтична област (храносмилателни и стомашно-чревни нарушения, метаболитни нарушения и онкология)
  • [C] канал за доставка (болнични аптеки, аптеки на дребно и онлайн аптеки)
  • [D] ключови географски региони (Северна Америка, Европа, Азиатско-Тихоокеанския регион и останалата част от света)

В допълнение към други елементи, проучването включва:

  • Подробна оценка на текущия пазарен пейзаж на терапевтичните микробиоми, предоставяща информация за разработчика(ите) на лекарства/терапия (като година на създаване, местоположение на централата и размер на компанията), спонсор(и) на клинично проучване или сътрудници, фаза на разработка ( клиничен, предклиничен етап и етап на откриване) на кандидатите за продукти, вид молекула (малка молекула и биологична), вид терапия (пребиотик, пробиотик и лекарство с рецепта), целеви показания, ключова терапевтична област(и), молекулярна / биологична цел (ако има), механизъм на действие (ако е наличен), начин на приложение, вид лекарствена форма (таблетка, капсула, гел, лосион, крем, мехлем, спрей за нос и 4+ категории), честота на дозиране (отчетена за клинични само кандидати) и информация за специални обозначения на лекарства (ако има такива). В допълнение, главата подчертава различните технологични платформи, които се използват активно за разработването на микробиомна терапия.
  • Разработени профили на ключови играчи (създадени след 2005 г.), които се занимават с разработването на микробиомна терапия (които в момента са както в предклинични, така и в клинични етапи на развитие), всеки профил включва кратък преглед на компанията, нейната финансова информация (ако е налична), продуктово портфолио, базирано на микробиома, информация за кандидатите за напреднал стадий (фаза II и по-горе) (включващ преглед на лекарството, текущо състояние на разработка, информация за клиничните изпитвания и анализ на крайната точка на клиничното изпитване) и информирана перспектива за бъдещето.
  • Дискусия за различните видове диагностични тестове, специално подчертавайки важността на секвенирането от следващо поколение в тази област на изследване, заедно с [A] подробен преглед на текущия пазарен пейзаж на микробиомни диагностични тестове, включително информацията за разработчика ( т) (като година на създаване, местоположение на централата и размер на компанията), етап на разработка (комерсиализиран и в процес на разработка), вид на използваната проба (кръв, изпражнения, слюнка и вагинален тампон), целеви показания, ключови терапевтични област(и), време за изпълнение на резултатите и цел на диагностиката, [B] кратки профили на популярни разработчици на диагностика и [C] ориентировъчен списък на тестови комплекти за скрининг и профилиране, включително информация за разработчика(ите) (като година на предприятието, местоположение на централата и размер на компанията), вид на използваната проба (кръв, изпражнения, слюнка и вагинален тампон), ключова(и) терапевтична(и) зона(и) и време за обработка на резултата.
  • Преглед на историческата еволюция и други важни аспекти на FMT терапиите, включително подробности за процеса на избор на донор, терапевтична процедура, начин на приложение, важни клинични насоки, регулаторни указания и застрахователно покритие, заедно с [A] подробна оценка на текущата пазарна среда на FMT терапии, предоставяне на информация за разработчика(ите) на FMT (като година на създаване, местоположение на централата и размер на компанията), статус на разработка (комерсиализиран, клиничен и предклиничен етап), целеви показания, ключови терапевтична(и) област(и) и начин на приложение, [B] анализ на географско клинично изпитване на текущи/планирани/завършени проучвания на FMTs, спонсорирани от неиндустриални играчи, включващ подробности, свързани със специфични терапии за FMT и анализ, базиран на съответните параметри, като като брой регистрирани проучвания, година на регистрация, текущо състояние, фаза на развитие, дизайн на изследването, тип спонсор(и), целеви показания(и), ключова терапия зона(и), ключови фокусни области, брой на записаните пациенти и водещ(и) играч(и) извън индустрията и [C] информация за различни банки за изпражнения (включително година на създаване и местоположение на централата), заедно с кратки профили на най-известните банки за изпражнения, разположени по целия свят.
  • Подробен анализ на бизнес портфолиото, базиран на рамка за привлекателност и конкурентоспособност (AC), подчертаващ текущата пазарна привлекателност и съществуващата конкуренция за най-популярните индикации за заболяване, за които се изследват терапевтичните микробиоми.
  • Анализ на разнообразните фокусирани върху микробиома инициативи на големите фармацевтични играчи (от 20-те най-добри утвърдени фармацевтични играчи), включващ [A] топлинна карта, която подчертава терапевтичните микробиоми в процес на разработване (в партньорство с разработчиците на основни микробиомни продукти), заедно с информация относно финансирането, партньорската дейност и разнообразието от продуктово портфолио (по отношение на индикацията(ите) на заболяването, които се лекуват, и фокусната терапевтична(и) област(и)), и [B] представяне на паяжина на индивидуалната конкурентоспособност на инициативите на големите фармацевтични играчи въз основа на множество съответни параметри.
  • Анализ на стартиращи компании / малки играчи (установени през последните седем години, с по-малко от 50 служители), ангажирани в разработването на микробиомна терапия и диагностика, включващ представяне на топлинна карта въз основа на параметри, като например брой микробиомни терапевтици в процес на разработка, разнообразие от продуктово портфолио, информация за финансиране (включително сума на финансирането, брой инвеститори и развитие на инвестиционната дейност), партньорска дейност, индикация(и) на заболяването, която се лекува, и фокусна терапевтична(и) област(и) и сила на портфолиото от интелектуална собственост.
  • Оценка на най-често насочените терапевтични показания и подробности за лекарствата, базирани на микробиоми, които се разработват срещу тях, като се подчертават ключови епидемиологични факти за специфични заболявания, налични методи за диагностика и налични в момента възможности за лечение и техните странични ефекти.
  • Анализ на направените инвестиции, включително първоначално финансиране, финансиране на рисков капитал, дългово финансиране, безвъзмездни средства, капитал, набран от IPO и последващи предложения, на различни етапи на развитие в стартиращи/малки компании (създадени през последните седем години, с по-малко от 50 служители), които са фокусирани върху разработването на микробиомна терапия и диагностика.
  • Подробна дискусия за различните стъпки, включени в разработването и производството на терапевтични средства за микробиоми, заедно с [A] индикативен списък на договорните производители, заедно с подробности за годината на създаване, местоположението на централата, размера на компанията, мащаба на работа, местоположението на съоръжението и производствен капацитет на микробиоми, [B] примерен списък на компании със собствени производствени мощности за микробиомна терапия, заедно с подробности за годината на създаване, местоположението на централата и размера на компанията, [C] ориентировъчен списък на CRO, които в момента претендират да разполага с необходимите възможности за предлагане на различни изследователски услуги (като скрининг, секвениране, характеризиране, аналитично), заедно с подробности за годината на създаване, местоположението на централата, размера на компанията и подробности за портфолиото от услуги и [D] проницателна топка на Харви анализ на ключови съображения, които трябва да бъдат взети предвид от заинтересованите страни в индустрията при избора на подходяща CMO / CRO партньор ер
  • Оценка на нововъзникващата роля на големите данни, като се подчертават усилията, насочени към разработването и прилагането на различни алгоритми/инструменти за анализиране на данни, генерирани от изследване на микробиомите, заедно с [A] проницателен анализ на тенденциите в Google, за да се демонстрира нарастващия интерес на заинтересованите страни към използването на големи инструменти за данни в подкрепа на изследванията на микробиомите през последното десетилетие, [B] списък с компании, предлагащи услуги/инструменти, свързани с големи данни, и [C] кратки профили на някои от популярните компании, които се занимават с тази област на изследвания.
  • Информативно казус за различните други приложения на микробиомните продукти, като селско стопанство, здравеопазване на животните, здравеопазване на растенията, хранителни продукти, включващо списък от близо 80 продукта, включително пробиотични добавки, козметика и продукти без рецепта (OTC) които се използват като хранителни добавки.

За да отчетем несигурността, свързана с растежа на пазара на микробиоми, и да добавим стабилност към нашия модел, ние предоставихме три сценария за пазарна прогноза, а именно консервативен, базов и оптимистичен сценарии, представящи различни писти на растежа на индустрията.

1. ПРЕДГОВОР
1.1. Обхват на доклада
1.2. методология на изследването
1.3. Очертания на глава

3. ВЪВЕДЕНИЕ
3.1. Преглед на глава
3.2. Концепция за микробиота и микробиома
3.3. Преглед на чревната флора
3.4. Микробиомът и болестта
3.5. Влияние на микробиота върху фармакокинетиката на лекарствата
3.6. Влияние на микробиота върху терапевтичните резултати
3.7. Микробиомна терапия
3.8. Проектът за човешки микробиом (HMP)
3.9. Регулаторни указания за живи биотерапевтични продукти (LBPs)
3.10. Ключови предизвикателства в развитието на микробиомната терапия
3.11. Бъдещи перспективи

4. МИКРОБИОМНА ТЕРАПЕВТИКА: ПАЗАРЕН ПЕЙЗАЖ
4.1. Преглед на глава
4.2. Микробиомна терапия: клиничен тръбопровод
4.3. Микробиомна терапия: тръбопровод на ранен етап
4.4. Microbiome Therapeutics: Списък на разработчиците на лекарства
4.5. Микробиомна терапия: Списък на спрените лекарства
4.6. Възникваща роля на микробиома в оста черва-мозък
4.7. Microbiome Therapeutics: Списък на технологичните платформи

5. ПРОФИЛИ НА КОМПАНИЯТА И НАРКОТИКАТА
5.1. Преглед на глава
5.2. 4D Pharma
5.3. Armata Pharmaceuticals
5.4. Evelo Biosciences
5.5. Rebiotix (придобит от Ferring Pharmaceuticals)
5.6. Seres Therapeutics
5.7. Веданта Биологични науки

6. МИКРОБИОМНА ДИАГНОСТИКА: ПАЗАРЕН ПЕЙЗАЖ
6.1. Преглед на глава
6.2. Преглед на микробиомните диагностични тестове
6.3. Микробиомни диагностични тестове: предлагани на пазара и продукти в процес на разработка
6.4. Диагностични тестове за микробиома: Списък на разработчиците на диагностика
6.5. Профили на изтъкнати разработчици на диагностика
6.6. Преглед на микробиомния скрининг / тестове за профилиране

7. ФЕКАЛНА МИКРОБИОТА ТЕРАПИЯ (FMT)
7.1. Преглед на глава
7.2. Въведение в FMT
7.3. Исторически преглед
7.4. FMT: Процедура и клинична значимост
7.5. Регулаторни насоки, свързани с FMT
7.6. Застрахователно покритие за FMT
7.7. FMT: Състезателен пейзаж
7.8. Анализ на клинични проучвания (не спонсорирани от индустрията)
7.9. Табуретки Банки

8. МАТРИЦА НА ПРИВЛЕКАТЕЛНОСТ КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТ (AC).
8.1. Преглед на глава
8.2. AC матрица: Общ преглед
8.3. AC матрица: Аналитична методология
8.4. AC матрица: Начертаване на информацията
8.5. AC матрица: Анализиране на данните
8.6. Заключителни бележки

9. ИНИЦИАТИВИ НА ГОЛЕМИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ ИГРАЧИ, СВЪРЗАНИ С МИКРОБИОМА
9.1. Преглед на глава
9.2. Обхват и методология
9.3. Инициативи на големи фармацевтични играчи
9.4. Сравнителен анализ на големите фармацевтични играчи

10. ИНДЕКСРАНЕ НА ЗДРАВЕТО НА СТАРТИРАНЕ
10.1. Преглед на глава
10.2. Обхват и методология
10.3. Сравнителен анализ на стартиращи фирми

11. КЛЮЧОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ОБЛАСТИ
11.1. Преглед на глава
11.2. Метаболитни нарушения
11.3. Храносмилателни и стомашно-чревни нарушения
11.4. Онкологични показания
11.5. Дерматологични нарушения
11.6. Инфекциозни заболявания

12. АНАЛИЗ НА ФИНАНСИРАНЕ И ИНВЕСТИЦИИ
12.1. Преглед на глава
12.2. Видове финансиране
12.3. Микробиомна терапия и диагностика: Списък на финансиране и инвестиции
12.4. Заключителни бележки

13. УСЛУГИ ПО ДОГОВОР ЗА МИКРОБИОМНА ТЕРАПЕВТИКА
13.1. Преглед на глава
13.2. Производство на Microbiome Therapeutics
13.3. R&D, свързани с микробиомната терапия
13.4. Основни съображения за избор на подходящ CMO / CRO партньор

14. ГОЛЕМИ ДАННИ И МИКРОБИОМНА ТЕРАПЕВТИКА
14.1. Преглед на глава
14.2. Въведение в големите данни
14.3. Интернет на нещата
14.4. Нарастващ интерес към големите данни: Анализ на Google Trends
14.5. Основни области на приложение
14.6. Големи данни в изследванията на микробиомите
14.7. Услуги за големи данни за изследване на микробиома: Списък на компаниите
14.8. Услуги за големи данни за изследване на микробиома: Профили на ключови играчи

15. МИКРОБИОМНА ТЕРАПЕВТИКА: ПАЗАРНА ПРОГНОЗА И АНАЛИЗ НА ВЪЗМОЖНОСТТА
15.1. Преглед на глава
15.2. Обхват и ограничения
15.3. Методология за прогнозиране
15.4. Общ пазар на терапевтични микробиоми, 2019-2030 г
15.5. Пазар на терапевтични микробиоми: Разпределение по водещи терапевтични продукти, 2019-2030 г.

16. МИКРОБИОМНА ДИАГНОСТИКА: ПАЗАРНА ПРОГНОЗА И АНАЛИЗ НА ВЪЗМОЖНОСТТА
16.1. Преглед на глава
16.2. Обхват и ограничения
16.3 Методология за прогнозиране
16.4. Общ пазар на микробиомна диагностика, 2019-2030 г
16.5. Пазар на микробиомна диагностика: Разпределение по целеви показания, 2019-2030 г.
16.6. Пазар на микробиомна диагностика: Разпределение по терапевтични области, 2019-2030 г.
16.7. Пазар на микробиомна диагностика: Разпределение по канал за доставка, 2019-2030 г.
16.8. Пазар на микробиомна диагностика: Разпределение по ключови географски региони, 2019-2030 г.

17. ФЕКАЛНА МИКРОБИОТА ТЕРАПИЯ: ПАЗАРНА ПРОГНОЗА И АНАЛИЗ НА ВЪЗМОЖНОСТТА
17.1. Преглед на глава
17.2. Обхват и ограничения
17.3. Методология за прогнозиране
17.4. Общ пазар на FMT, 2019-2030 г
17.5. Общ пазар на микробиоми по продуктови предложения, 2019-2030 г

18. СЛУЧАЙ: ПРОДУКТИ НА БАЗА НА МИКРОБИОМ В ДРУГИ ИНДУСТРИИ
18.1. Преглед на глава
18.2. Списък на микробиомните продукти в други индустрии
18.3. Приложения на продукти на базата на микробиоми в селскостопанската индустрия
18.4. Бъдещи перспективи

20. ИЗПЪЛНИТЕЛНИ ПРОЗРАЧЕНИЯ
20.1 Преглед на глава
20.2. Ребиотикс
20.3. S-Biomedic
20.4. Цял биом
20.5. Siolta Therapeutics
20.6. OpenBiome
20.7 Бионауки за сглобяване
20.8. Избройте биологичните лаборатории
20.9. Метабиомика
20.10. MicroBiome Therapeutics
20.11. Универсални стабилизационни технологии
20.12. BiomX
20.13. Да Волтера
20.14. Chung Mei Pharmaceutical
20.15. Тихоокеански северозападни национални лаборатории

21. ПРИЛОЖЕНИЕ I: ТАБЛИЧНИ ДАННИ

22. ПРИЛОЖЕНИЕ II: СПИСЪК НА ФИРМИТЕ И ОРГАНИЗАЦИИ

  • 16S Технологии
  • 4D Pharma
  • 5QBD-Биотехнология
  • Университетска болница в Олборг
  • Орхус университет
  • AB-Биотици
  • Abbott Laboratories
  • AbbVie
  • Abraxis BioScience
  • Академичен медицински център (UMC в Амстердам)
  • ActoBio Therapeutics
  • Adapsy Bioscience
  • Adare Pharmaceuticals
  • Развиване на био
  • AEProbio
  • Етна
  • AgBiome
  • Ajuvis Labsd
  • Alaven Pharmaceutical
  • Болница Алерис-Хамлет
  • Хранително здраве (част от PrecisionBiotics Group)
  • Алиментарен фармабиотичен център Microbiome Institute, University College Cork (UCC)
  • Алерган
  • Терапевтични средства за алергии
  • Altis Biosystems
  • Амабиотици
  • Amazon
  • Американски колеж по гастроентерология
  • Обширен
  • AmpliPhi Biosciences
  • Amrita Therapeutics
  • Anavex Life Sciences
  • Животински биом
  • АНИЗОМ
  • AOBiome Therapeutics
  • Ардиген
  • Арена Фармасьютикалс
  • Аризонски държавен университет
  • Armata Pharmaceuticals
  • Artizan Biosciences
  • ARTPred
  • Ascus Biosciences
  • Asia Microbiota Bank
  • AsiaBiome (известен преди като Civet Biosciences)
  • Медицински център Асаф Харофех
  • Асемблиране на бионауки
  • APHM (Обществена помощ - болници в Марсилия)
  • APHP (Обществена помощ - Парижки болници)
  • Медицинска Астарте
  • Астел Медика
  • AstraZeneca
  • Атлас Биомед
  • Автономен университет в Нуево Лен
  • Авентис Фарма
  • AvidBiotics
  • Axcan Pharma
  • Аксиална биотерапия
  • Азитра
  • Бактана
  • Байер
  • Медицински колеж Бейлор
  • Бектън Дикинсън
  • Байерсдорф
  • Медицински център Beth Israel Deaconess
  • Био Фарма
  • Биокартис
  • Биокодекс
  • BioControl (придобита от Merck)
  • BioGaia
  • Биоген
  • Biohit Healthcare
  • BIOHM здраве
  • Bio-K Plus International
  • Biom Pharmaceuticals
  • BioMathematica
  • BiomCare
  • Био-Аз
  • Създатели на биоми
  • Биома360
  • BiomeBliss
  • Биомецит диагностика
  • BiomeSense
  • Biomica (дъщерно дружество на Evogene)
  • Биомилениите
  • BiomX
  • BioRankings
  • Biorasi
  • биоза
  • Биотагени
  • Blis пробиотици
  • Синя биология
  • Био синя костенурка
  • Бьорингер Ингелхайм
  • BoobyBiome
  • Бостънска детска болница
  • Бостънски медицински център
  • Бригъм и болница за жени
  • Бристол - Майърс Скуиб
  • BugSpeak
  • Caelus Health
  • Калифорнийски технологичен институт (Caltech)
  • Кампус Био-Медико Университет
  • Канадска асоциация по гастроентерология
  • Канадски институти за здравни изследвания
  • Капсугел
  • Каптозим
  • Карбиотикс
  • CARB-X
  • Университетска болница Кареджи
  • Център за цялостен рак
  • Католически университет на Свещеното сърце
  • Медицински център Cedars-Sinai
  • Център за микробиомна информатика и терапия, Масачузетски технологичен институт
  • Център по хранителни и ферментационни технологии
  • Центрове за контрол и превенция на заболяванията
  • ВЕРИГА Биотехнология
  • Чарлз Ривър Лаборатории
  • Детска болница Лос Анджелис
  • Детска болница на Филаделфия
  • Детска болница Mercy в Канзас Сити
  • Хр. Хансен
  • Chugai Pharmaceutical
  • Chung Mei Pharmaceutical
  • ChunLab
  • Cigna
  • CIPAC здравеопазване
  • Clasado BioSciences
  • ClearB Therapeutics
  • Мрежа на Центъра за клинични изследвания за иновативни технологии
  • Клинична микробиомика
  • ClostraBio
  • Кобра Биология
  • Commense (дъщерно дружество на PureTech Health)
  • Концентрична Ag
  • Гответе MyoSite
  • CoreBiome
  • Университета Корнел
  • CosmosID
  • Коварис
  • CRB-HUEP
  • Фондация на Крон и колит
  • CRS Bio
  • Цикинсо
  • Технологии за млечни продукти и хранителна култура
  • Dakota BioTech
  • Даниско
  • Да Волтера
  • Медицински колеж Даянанд и болница
  • Ден втори
  • DermBiont
  • Лаборатория за диагностични решения
  • Diversigen
  • ДНК Genotek
  • Университет Дюк
  • Дюпон
  • Геномика на орел
  • Яж Троо
  • Eatrics
  • Edico Genome (придобен от Illumina)
  • EirGenix
  • Ели Лили
  • ELiE Health Solutions
  • Embion Technologies
  • EmblemHealth
  • Университет Емори
  • Подражавайте
  • Englewood Health
  • Enterin
  • EnteroBiotix
  • Enterome Bioscience
  • EpiBiome (придобито от Locus Biosciences)
  • Esse Грижа за кожата
  • Европейска комисия
  • Европейско дружество по клинична микробиология и инфекциозни болести
  • Evelo Biosciences
  • Развивайте биосистемите
  • Evotec
  • EXDEN
  • Exeliom Biosciences (известен преди като Nextbiotix)
  • EzBioCloud
  • Работна група по трансплантация на фекална микробиота
  • Федерален изследователски и клиничен център по физико-химическа медицина
  • FermBiotics
  • Ferring Pharmaceuticals
  • Finch Therapeutics
  • Първа свързана болница на медицински колеж в Ченду
  • Флора медицина
  • Флораграф
  • Първа свързана болница на университета Нанчан
  • Укрепете
  • Фондация Надежда
  • Четвърти военномедицински университет
  • Frontier Science & Technology Research Foundation
  • FUJIFILM Diosynth Biotechnologies
  • Обща болница Фуджоу
  • G.D Searle
  • Галдерма
  • Galline
  • GALT
  • Генетичен анализ
  • Институт по молекулярна генетика на Академията на науките Чешката република
  • GENEWIZ
  • Геном и компания
  • Генова диагностика
  • Genten Therapeutics
  • Германско федерално министерство на образованието и научните изследвания
  • Гентски университет
  • GI иновации
  • Ginkgo Bioworks
  • Глобална козметика
  • GNUbiotics Sciences
  • GoodBelly
  • GoodGut
  • Groken Bioscience
  • GlaxoSmithKline
  • GT Биология
  • Първа народна болница в Гуанджоу
  • Институт по здравни науки Glhane
  • Gusto Global
  • Медицински център Хадаса
  • Хамилтън Здравни науки
  • Стратегии за събиране на капитал
  • Университетска болница Хаукеланд
  • Здравна мрежа
  • HealthPartners
  • Университет в Хелзинки
  • Hoechst Марион Русел
  • Холобиом
  • Болничен окръг Хелзинки и Уусимаа
  • Болница за болни деца
  • Болница Рамн и Кахал
  • Институт за медицински изследвания Хъдсън
  • Човешко дълголетие
  • Медицински център на администрацията на ветераните Хънтър Холмс Макгуайър
  • Болница Хвидовре
  • Hy Laboratories
  • Hyggut
  • IBM
  • Медицинско училище Икан в планината Синай
  • iCarbonX
  • Igen Biolab Group
  • ImClone Systems
  • ImmuneBiotech
  • Immunex
  • Имурон
  • Университет на Индиана
  • Indigo Therapeutics
  • Inserm
  • Институт Алергозан
  • Национален институт за агрономически изследвания
  • Институт по клинична и експериментална медицина
  • Института по физиология на животните
  • Институт по чернодробни и жлъчни науки
  • Интралитикс
  • Intrexon
  • Интуиция Биологични науки
  • Invivo Healthcare
  • Ipsat терапии
  • Ironwood Pharmaceuticals
  • IS-Диагностика
  • Здраве на острова
  • изохеликс
  • ISOThrive
  • Иксела
  • Биотехнология Ixion
  • J. Craig Venter Institute
  • Janssen Biotech
  • Университетска болница в Йена
  • Болница Jinling
  • Център за рак на Джон Теурър
  • Johnson & amp Johnson
  • Съвместен орган за социални и здравни грижи Pijt-Hme
  • Джуно Био
  • Kaleido Biosciences
  • Калиопе
  • Каролински институт
  • Изследователска фондация Келси
  • Keystone Bio
  • Кралския колеж в Лондон
  • Център за здравни науки в Кингстън
  • Kintai Therapeutics
  • КНОМИКА МИКРОБИОТА
  • Kobiolabs
  • Университет Ла Троб
  • Лаборатория Кобас
  • Лактобио
  • Lallemand Health Solutions
  • Лави Био
  • Национална лаборатория Лорънс Бъркли
  • Изследователски институт за здравеопазване Лоусън
  • Водещи биологични науки
  • университет в Лайден
  • Грижа за хората на Lesaffre
  • Болница Левангер
  • Избройте биологичните лаборатории
  • LNC Therapeutics
  • Locus Biosciences
  • Лондонски център за здравни науки
  • Лонза
  • Болница Ловисенберг Диаконале
  • LUCA Биология
  • Луина Био
  • Luxia Scientific
  • Център за рак на д-р Андерсън
  • MaaT Pharma
  • Медисън университет
  • Maiden Therapeutics
  • Mankind Pharma
  • Производител Фондация Вилхелм Педерсен
  • Университетска болница "Маркус де Валдесила".
  • Масонски раков център
  • Масачузетска обща болница
  • Масачузетски институт по технологии
  • MatriSys Bioscience
  • Клиника Майо
  • Университет Макмастър
  • MD Anderson Cancer Center
  • Медева Фармасьютикалс
  • Медицински колеж на Уисконсин
  • Медицински университет в Грац
  • Medlab
  • Фондация Мемориален медицински център
  • Мемориален център за рак на Слоун Кетъринг
  • Мемориален университет на Нюфаундленд
  • Здравна система MemorialCare
  • Merck
  • Обединяване на здравни грижи
  • Метабиомика
  • MetaboGen
  • Медицински център по въпросите на ветераните Майкъл Е. ДеБейки
  • Институт за рак на Мичъл
  • Microba
  • Партньори за диагностика на микробиома
  • Институт за здравни изследвания на микробиома
  • Микробиомни прозрения
  • Център за изследване на микробиома
  • MicroBiome Therapeutics
  • Microbiome Therapeutics Innovation Group
  • MicrobiomeDx
  • Микробиотика
  • Microinventa
  • Microsoft
  • Microviable Therapeutics
  • Millennium Pharmaceuticals
  • миомика
  • Miyarisan Pharmaceutical
  • Университетска болница в Модена
  • Молзим
  • Университет Монаш
  • Медицински център Монтефиоре
  • Moon Biotech
  • Болница Маунт Синай
  • mybacs
  • MyBiotics
  • MyMicroZoo
  • Изследователски център на NAFLD, Училище по медицина в Сан Диего на Калифорнийския университет
  • Гол Биом
  • Университетска болница в Нант
  • Национален институт по рака (NCI)
  • Националният институт за върхови постижения в здравеопазването и грижите (NICE)
  • Национален институт по алергии и инфекциозни болести (NIAID)
  • Националният институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (NIDDK)
  • Национален институт за здравеопазване и медицински изследвания (INSERM)
  • Национални здравни институти (NIH)
  • Национално еврейско здраве
  • Национален PKU алианс
  • Национална детска болница
  • Nestl Health Science
  • Нюйоркски университет
  • Новозеландско дружество по гастроентерология
  • НИЗО
  • Тръст на болница Nordland
  • Здравна система на университета NorthShore
  • Регионална здравна служба на Норвегия
  • Норвежки университет за наука и технологии
  • Новартис
  • Ново Нордиск
  • Новогене
  • Новоме Биотехнологии
  • Нубиота
  • Отворете Изследователска мрежа за данни за пациенти
  • Университетска болница в Одензе
  • Медицински център Wexner на щатския университет в Охайо
  • Omega Biomics
  • Един кодекс
  • OpenBiome
  • OptiBiotix
  • Oragenics
  • Оралта
  • Университет Еребру
  • Държавен университет в Орегон
  • Orexigen Therapeutics
  • Осел
  • OSI Pharmaceuticals
  • Университетска болница в Осло
  • OxThera
  • Тихоокеанска северозападна национална лаборатория (PNNL)
  • Paragon Bioservices (звено на Catalent Biologics)
  • Паркър институт за имунотерапия на рак
  • Vlaamse Parkinson Liga
  • Паркинсонов институт и клиничен център
  • Болница Peking Union Medical College
  • Pendulum Therapeutics (по-рано известен като цял биом)
  • Периго
  • Биома на Persona
  • Pfizer
  • Pharmacia и Upjohn
  • Фарм-Олам
  • Фазова геномика
  • Phi Therapeutics
  • Филаген
  • Университет Пиер и Мария Кюри
  • Пиер Фабр
  • Стълб Здравеопазване
  • Постбиотици плюс
  • Следдипломен институт за медицинско образование и изследвания
  • PrecisionBiotics
  • Presutti Laboratories
  • Първични открития
  • Приоритет здраве
  • Пробиотичен
  • ProdermIQ
  • ProDigest
  • Лаборатории на Прометей
  • Фондация PSI
  • Асоциация на псориазис
  • Психиатрична болница към Базелския университет
  • Обществено здравеопазване в Англия
  • Обществено здраве в Онтарио
  • Университетска болница Пуерта де Йеро
  • Киара
  • Институт по биоенергия и биопроцесни технологии в Циндао
  • Институт Quadram
  • Quay Pharma
  • Център за здравни науки на кралица Елизабет II
  • Queen's University
  • Иновации на кворума
  • Quotient Sciences
  • Кампус за здравеопазване Рамбам
  • Rebiotix (част от Ferring Pharmaceuticals Group)
  • Regence BlueShield
  • Regeneron Pharmaceuticals
  • Пълна биотика
  • Изследователска фондация - Фландрия
  • Изследователски институт на Сейнт Джо Хамилтън
  • Устойчива биотика
  • Resphera Biosciences
  • Rise Therapeutics
  • Ritter Pharmaceuticals
  • Рош
  • RondinX (придобит от BiomX)
  • Комплексен онкологичен център Розуел Парк
  • Университет Рупрехт Карл в Хайделберг
  • Университет Ръш
  • Сабинса
  • Болница Сен Антоан
  • Salix Pharmaceuticals
  • Sanofi
  • S-Biomedic
  • Мащабна микробиомика
  • SciBac
  • Scioto Biosciences
  • Детска болница в Сиатъл
  • Втори геном
  • Здраве на семената
  • Болница Санта Мария дела Мизерикордия
  • Seres Therapeutics
  • SFA Therapeutics
  • Шанхайски детски медицински център
  • Обща болница в Шанхай
  • Медицински факултет на Шанхайския университет Jiao Tong
  • Болница в Шанхай Zhongshan
  • Медицински център Шиба
  • Биом на бреговата линия
  • Сикор
  • Сифра Фармацевтици
  • Синайска здравна система
  • Siolta Therapeutics
  • Фондация Синдром на Сьогрен
  • SkinBioTherapeutics
  • Snipr Biome
  • Solarea Bio
  • Медицински център Сорока
  • SRZ Properties
  • Болница Света Юстин
  • Станфордски раков институт
  • Факултет по медицина на Станфордския университет
  • Университет Стоуни Брук
  • Сукампо Фармасьютикалс
  • Sugarlogix
  • Слънчева геномика
  • Symberix
  • симбиота
  • Симбиотикс Биотерапии
  • Syneos Health
  • Синергия в световен мащаб
  • Synlogic
  • Синтетични биологични продукти
  • Синтетична геномика
  • Taiho Pharmaceutical
  • Takeda Pharmaceutical
  • TargEDys
  • Медицински център Сураски в Тел Авив
  • Университет Темпъл
  • Teva Pharmaceutical
  • Тексаски център за храносмилателни заболявания
  • Тексаска детска болница
  • Биоколективът
  • Китайският университет в Хонг Конг
  • Датската асоциация по ревматизъм
  • Фландрският институт по биотехнологии
  • Лабораторията Джаксън
  • Болница Мириам
  • Изследователският съвет на Норвегия
  • Втората асоциирана болница на Медицинския университет в Нанкин
  • Център за здравеопазване на Университета на Тексас
  • Център за рак на доктора Андерсън към Университета на Тексас
  • Фондация Уестън А Прайс
  • Thryve Digital
  • Болница Тонгджи
  • Мрежа за инвазивни бактериални заболявания в Торонто
  • Tortuga Biosciences
  • Trayer Biotherapeutics
  • Трифазни фармацевтични продукти
  • TULA Грижа за кожата
  • uBioDiscovery
  • uBiome
  • UCB Pharma
  • Университет Уме
  • Universitair Ziekenhuis Leuven
  • Университетска здравна мрежа
  • Университетска болница Кьолн
  • Университетска болница в Лимож
  • Университетска болница в Северна Норвегия
  • Университет на Аделаида
  • Университет на Алберта
  • Университет на Британска Колумбия
  • Университет на Калгари
  • Калифорнийския университет
  • Чикагския университет
  • Университет в Киети
  • Университет на Флоренция
  • Университет на Мериленд
  • Университет на Масачузетс
  • Университет в Мелбърн
  • Университет на Маями
  • Университет на Минесота
  • Университета на Модена и Реджо Емилия
  • Университет на Нов Южен Уелс
  • Университет на Северна Каролина
  • Университет на Северен Тексас
  • Университет в Осло
  • Университет на Пенсилвания
  • Университет на Питсбърг
  • Университет на Портсмут
  • Университет на Южна Дания
  • Университет на Съри
  • Тексаски университет
  • Университет на Торонто
  • Университет в Тромсьо
  • Университет на Вермонт
  • Университет на Уисконсин
  • университет в Цюрих
  • Командване за медицински изследвания и материали на армията на САЩ
  • Министерството на ветераните на САЩ
  • VA Office of Research and Development
  • Vaiomer
  • Обща болница Ванкувър
  • Варинос
  • Огромен биом
  • Веданта Биологични науки
  • Vertex Pharmaceuticals
  • Viome
  • Университетът на Вирджиния Commonwealth
  • Visbiome
  • ViThera Pharmaceuticals
  • Vitrilife
  • Vivus
  • WACKER (известен преди като Synco Bio)
  • Медицински факултет на Вашингтонския университет
  • Медицински колеж Weill Cornell към университета Cornell
  • Wellmicro
  • Местен здравен район на Западен Сидни
  • Институт за медицински изследвания Westmead
  • Пробиотици Winclove
  • Медицински център Волфсън
  • Женска колежска болница
  • Xbiome
  • Xycrobe Therapeutics
  • Якулт Хонша
  • Университет Йонсей
  • Zehna Therapeutics
  • ZMD Group

За повече информация относно този отчет посетете https://www.researchandmarkets.com/r/sakzqu

Research and Markets също така предлага услуги за персонализирани изследвания, предоставящи фокусирани, изчерпателни и персонализирани изследвания.

Изследвания и пазари
Лора Ууд, старши мениджър
[email protected]


Гледай видеото: Biologiya: Biomolekulalar (Февруари 2023).