Информация

Имунитет на майката без пренатална ваксинация?

Имунитет на майката без пренатална ваксинация?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Признато е, че антителата от майката осигуряват ниво на защита на бебетата. Ето защо майките често се съветват да се ваксинират, когато са бременни. Трябва ли обаче ваксината да се прилага по време на бременност или ваксината, приета като дете-тийнейджър, ако все още е ефективна като възрастен, ще действа по същия начин?

Ще се опитам да дам пример за изясняване. Да предположим, че човек е напълно ваксиниран срещу магарешка кашлица, поне въз основа на текущия график, но не получава пренатална ваксинация. Разумно ли е да се предположи, че ако ваксината все още е ефективна и кара тялото да произвежда антитела, тези майчини антитела ще бъдат предадени така, че бебето все пак ще получи някаква защита, която не би получило, ако майката не получи детството ваксинации?

Допълнителни подробности Интересувам се от този въпрос, защото може да повлияе на проучвания, които разглеждат степента на инфекция/случаите при кърмачета, за да се измери ефективността на пашкулите. Тези проучвания предполагат, че тъй като тези деца са твърде малки, за да бъдат ваксинирани, ваксината не може да повлияе на тяхната чувствителност, освен чрез пашкули. Но ако детската ваксинация води до достатъчно високи нива на IgG, това може да не е така и този резултат трябва да се вземе предвид в подобни проучвания като това.


Tl;dr

Ако една жена е била ваксинирана, когато е била дете, ще може ли да осигури пасивен имунитет на децата си?

Зависи от ваксината. Като цяло, ако майката все още има високи нива на защитен IgG през третия триместър (особено ако е тип 1 или 4), тези антитела ще преминат през плацентата и ще осигурят пасивен имунитет на новороденото. При магарешка кашлица обаче добрите нива на новородени IgG изискват ваксинация през третия триместър.

Имунизации на майката

Имунизациите се дават на възрастни жени преди зачеването, по време на бременност и след раждане, за да се предпази майката от инфекция, да се предпази плода от инфекция, да се предпази плода от вродени аномалии, свързани с инфекция на майката, и да се предпази новороденото от инфекция чрез пасивен имунитет и чрез намалено излагане на заразени контакти. Точните препоръки се различават за различните ваксини и различните нива на риск за майката. От същата препоръка можете да видите, че някои ваксини се препоръчват само ако титрите на майчините антитела са отрицателни, а някои се препоръчват независимо от титрите на майчините антитела или предишна имунизация.

Пасивен имунитет на новороденото

IgG претърпява активен транспорт от кръвообращението на майката до кръвообращението на плода през плацентата.

Препратката, свързана по-горе, е отличен преглед на трансплацентарния трансфер на антитела и науката, която е в основата на препоръките за имунизация на майката за пасивна имунизация на новороденото (особено в случай на магарешка кашлица). Ключовите точки тук включват:

  1. Нивата на IgG при новородени корелират с нивата на IgG на майката (т.е. активният транспортен механизъм не е наситен в повечето случаи). Това предполага, че ниският IgG за определен антиген при майката ще доведе до нисък IgG за същия антиген при новороденото.

  2. Транспортирането на антитела започва още на 14-та седмица, но както общият транспорт, така и скоростта на транспортиране се увеличават с продължителността на бременността. Това предполага хипотетично оптимално време за интервенция, която временно би повишила нивото на всяко антитяло.

Пример за коклюш

Коклюш или коклюш, заболяването, причинено от Bordetella pertussis, капсулирана бактерия, е доста опасна за новороденото. Преди няколко години препоръките за ваксинация срещу коклюш бяха актуализирани до имунизация през третия триместър, независимо от предходния имунизационен статус на майките. Тази препоръка се основава отчасти на разбирането за трансплацентарния трансфер на IgG, описано в статията, която свързах в по-ранния раздел, и отчасти на данните за връзката между времето на имунизация на майката и плода, всичко това в контекста на повишен коклюш проценти на случаите.

Малко след като тези препоръки бяха актуализирани, допълнителни, по-задълбочени данни потвърдиха тази препоръка, въпреки че предложи малко по-тесен прозорец за идеалното време за прилагане на Tdap (от 27-36 седмици до 27-30 седмици).

Настрана относно: връзката между пасивния имунитет на новороденото и детските имунизации

Пасивният имунитет от антитела, прехвърлени на плода по време на бременност, намалява доста рязко след раждането. До 8 месеца приносът на IgG на майката ефективно изчезва. Това е пасивен имунитет, защото се пренасят само продуктите на В-клетките (антителата). Имунизацията на детето, от друга страна, осигурява активен имунитет, защото развиват способността си да произвеждат свои собствени антитела. Бих ви препоръчал към главата за алергии и имунология на Педиатрия за студенти по медицина на Бернщайн и Шелов, изненадващо добра обща справка.

Как трябва да тълкуваме свързаната статия в ОП

Спадът (1996 г.) е изразен при бебета, твърде малки, за да бъдат ваксинирани (фиг. 1А), което само по себе си е ясна индикация за имунитет на стадата.

Това е неправилно. Тази цифра представлява намаляването на процента на заразяване при кърмачета на възраст под 1 година в момента, когато ваксината е била въведена повторно. Това включва бебета, които са били ваксинирани (на 3 и 5 месеца).

Данните преди повторното въвеждане на ваксината, например през 1995 г., обаче, предоставят добър естествен експеримент за епидемиологията на коклюш в неимунизирана и имунизирана отдалечена популация. Изминаха 16 години от употребата на коклюш с цели клетки и можете ясно да видите намаляващия имунитет в заболеваемостта на популацията като цяло. Ако наистина се интересувате да се задълбочите в тези въпроси, тази кохорта е добро място за начало. Швеция е много добра в събирането на важни данни, така че може да е там.


Разумно ли е да се предположи, че ако ваксината все още е ефективна и кара тялото да произвежда антитела,

Ваксините не карат никой да произвежда антитела през целия си живот. В крайна сметка антигенът във ваксината се изчиства и имунната система спира да реагира. Но са създадени клетки на паметта, които са готови бързо да реактивират имунната система, ако антигенът се срещне отново.

Помисли за това. Можете ли да назовете някакви детски болести, за които е известно, че обикновено пропускат едно поколение? Хората са живели хиляди и хиляди години без ваксини и всеки е получавал всяка болест, която майка му е получила като момиче.


Бебетата получават антитела с майчиното мляко. Защо им трябват ваксини, ако вече получават тази естествена защита?

По време на бременност, антитела се предават от майка на дете. Допълнителни имунни фактори се получават чрез майчиното мляко, особено в първите месеци от живота. Тази майчина защита е решаваща подкрепа за имунната система на бебето по време на нейното развитие – но тя не покрива всичко.

Майките могат да предават антитела срещу болести, които тя самата е имала в миналото или тези, срещу които е била ваксинирана. Тъй като антителата бързо се разграждат, детето остава без защита от 6-12 месеца след раждането, а също и малко след като майка му преустанови лечението кърмене.

Също така, антителата срещу определени инфекциозни заболявания – като магарешка кашлица, например – не са преносими, така че бебето не може да зависи от майчините антитела за защита във всички случаи. Недоносените бебета са особено уязвими, тъй като имунната им система не е добре развита и е по-малко вероятно да са се възползвали от пасивната защита. Ваксини може да бъде особено полезен при преждевременни раждания.

Пасивният имунитет (от майчините антитела) и ваксинациите могат да се допълват взаимно. Децата, които са кърмени, страдат по-рядко от тежък менингит причинени от бактерии Haemophilus influenzae тип b (Hib), и също така произвеждат повече защитни антитела срещу тези бактерии след получаване на ваксина срещу Hib.

Няма нужда да избирате между естествен имунитет и защита, предизвикана от ваксина. И двете са най-добри.

За повече информация вижте „Ваксинация – 20 възражения и отговори“, произведени от Института Робърт Кох и Института Пол Ерлих


Свързани истории »

Жените, които се заразяват с COVID-19 по време на бременност, са в състояние да произвеждат силни неутрализиращи антитела, но в крайна сметка може да предадат по-малко от тези защитни антитела на своите бебета от желаното, показва ново проучване в университета Емори.

Изследователи от отдела по акушерство и гинекология на Emory's и Emory Vaccine Center са разгледали извадка от бременни жени, които са били заразени с новия коронавирус в някакъв момент по време на бременността си. Те открили, че 94 процента от кръвните проби на майката съдържат неутрализиращи антитела, докато само 25 процента от кръвта от пъпна връв съдържат същите антитела. 

Изследователите също така проучиха дали времето на инфекция по време на бременност прави разлика в нивата на наличните антитела или дали наличието на симптоми на COVID-19 по време на диагностицирането е повлияло на нивата на антителата. Те открили, че нито един от факторите изглежда не оказва влияние върху неутрализиращите нива на антитела, което предполага, че жените не трябва да са тежко болни, за да бъдат защитени, и че заболяването във всеки един момент от бременността ще защити бременната до края на бременността. 

Лекарят по медицина на майката и плода Найма Джоузеф е един от водещите автори на изследването и казва, че констатациите показват силен имунитет на майката, но намалена ефективност на защитата на антителата в кръвта от пъпна връв. “Все още трябва да проучим допълнително, за да видим какво означава това за неонаталната защита,” казва Джоузеф. “Възможно е активната вирусна инфекция на майката и последващото разрушаване на плацентата да намали капацитета за неутрализиране.” 

В допълнение към разглеждането на отговора на В-клетъчните антитела, имунологът на Емори Виджаякумар Велу ръководи екип, който разглежда Т-клетъчния отговор на инфекция с COVID-19 по време на бременност.  Те откриха, че нивото на помощните Т-клетки, особено на специализирана подгрупа, наречена cTfh, която помага на В-клетките да произвеждат антитела, е значително намалена в кръвта от пъпна връв в сравнение с кръвта на майката. “Намалените нива на cTfh в кръвта от пъпна връв може да дадат улики защо по-малко от очакваното неутрализиращи антитела преминават през плацентата,” казва Велу.

Изследователите казват, че докато резултатите засилват сегашното мислене, че бременните жени трябва да продължат да бъдат ваксинирани, са необходими повече изследвания, за да се разбере колко добре действат ваксините при бременната популация, които са били изключени от изпитванията за ваксина срещу COVID-19.

Сега екипът включва ваксинирани бременни хора, за да види дали имунитетът от естествено придобита инфекция с COVID-19 се различава от имунитета, генериран от ваксините. Изследователите се надяват, че техните открития ще помогнат на учените да използват уникалната биология на бременността, за да разработят ваксини, които могат да помогнат за по-добра защита на майката и детето.

Изследователската група включва 32 бременни, които са раждали в болницата Grady Memorial, или в болницата Emory University Midtown.

Изследователите представиха своите открития на конференцията за ретровируси и опортюнистични инфекции през 2021 г. тази седмица. Част от тези резултати бяха споделени и на годишната среща на Обществото за майчино-фетална медицина през януари.


Ваксинация срещу COVID-19 за бременни жени

Скорошна публикация в JAMA Педиатрия показването, че SARS-CoV-2 антителата могат по подобен начин да преминат през плацентата по време на естествена инфекция, предлага някои улики за оптималния времеви прозорец за ваксинация. Карън Пуополо, неонатолог в Детската болница във Филаделфия, и колеги откриха SARS-CoV-2 IgG антитела в плацентите от 72 от 83 бременни жени, които преди това са имали вируса. Концентрацията на антитела в кръвта от пъпната връв корелира с концентрацията на майчините антитела и времето между инфекцията и раждането. По-конкретно, ако нивата на антителата на майката са били високи, така и нивата в кръвта от пъпната връв и колкото по-дълго преди раждането е имала инфекцията, толкова по-голямо е изобилието от антитела.

„Това има смисъл за нова болест“, казва Пуополо. „Отнема известно време на тялото ви да реагира на антитела и след това отнема известно време, за да се прехвърли това антитяло през плацентата. Екипът й установи, че 17 дни преди раждането е минималното време за майчините антитела SARS-CoV-2 да се покажат в кръвта от пъпната връв след заразяване. Същият прозорец може да се отнася и за ваксинацията, казва тя.

Вижте „Човешките фетуси могат да се заразят със SARS-CoV-2, но това е рядко“

Тези резултати подчертават продължаващия дебат относно включването на бременни жени в клинични проучвания, включително изпитвания на ваксини срещу COVID-19. Според Пуополо нежеланието да се експериментира върху бременни жени се основава на добри намерения, „но може да се стигне твърде далеч и когато се стигне толкова далеч, че бременните жени и техните новородени може да не могат да се възползват от изследвания, които биха могли да бъдат полезни за тях, тогава сме отишли ​​твърде далеч.”

Гита Свами, която изучава имунизацията на майката в университета Дюк, е съгласна, че бременните жени е трябвало да бъдат включени в клинични изпитвания за ваксини срещу COVID-19. „Проблемът сега е, че ще се сблъскаме с потенциалните трудности при записването на жени в проучвания, когато те вече могат да получат ваксината. Това е така, защото бременните жени могат да получат ваксините, които имат разрешение за спешна употреба, ако попадат в допустимите групи, докато в плацебо-контролирано проучване участниците обикновено имат 50 процента шанс да получат плацебо.

Swamy се готви да започне обсервационно проучване на ваксинацията срещу COVID-19 при бременни жени с Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC). Тя е член на Консултативния комитет на Американската администрация по храните и лекарствата по ваксините и свързаните с тях биологични продукти, въпреки че не участва в никакви решения, свързани с COVID, поради участието си като съпътстващ изследовател в изпитването на ваксина срещу COVID-19 на Pfizer и BioNTech, което не приемат бременни жени, в мястото за клинично изпитване на Duke.

Понастоящем най-авторитетните насоки за ваксинации срещу COVID-19 за бременни жени идват от Американския колеж по акушерство и гинеколози, който съветва, че ваксината не трябва да се отказва поради бременност и че жените трябва сами да вземат решение, след като се консултират със своя лекар. . Докато се очакват повече данни за рисковете и ползите от ваксината по време на бременност, тези ранни проучвания предполагат, че ваксинацията може да осигури на новородените известно ниво на защита срещу инфекция.

P. Gilbert, C. Rudnick, „Новородени антитела срещу SARS-CoV-2, открити в кръвта от пъпна връв след ваксинация на майката“, medRxiv, doi:10.1101/2021.02.03.21250579, 2021 г.

Поправка (18 февруари): По-рано в статията беше посочено, че майката, която е получила ваксината, е дала отрицателен тест за антитела преди имунизацията си, но тя не е тествана. Изяснихме, че въз основа на липсата й на експозиция и симптоми, лекарите смятат, че тя не е имала COVID-19. Ученият съжалява за грешката.


Вроден имунитет

Система за допълване

Проучванията показват повишена активност на комплемента по време на бременност (Таблица 2). Плазмените нива на C3a, C4a, C5a, C4d, C3a, C3, C9 и серумния комплементен мембранен атакуващ комплекс SC5b9 са повишени по време на бременност (77, 78, 106). Като цяло, това увеличение на разцепените комплементни протеини предполага повишаване на активността на комплемента при бременни жени, докато балансът се поддържа чрез високи нива на регулаторни протеини като фактор Н, който блокира алтернативната С3 конвертаза (79). В съответствие с това инхибиторът на комплемента, ускоряващ разпадането (DAF), известен също като CD55, се увеличава в мононуклеарните клетки на периферната кръв по време на бременност (80). Чрез блокиране на образуването на С3 конвертази, DAF ефективно инхибира ефектите надолу по веригата на активирането на комплемента. По същия начин, свързаният с бременността инхибитор на С3 плазмения протеин А (PAPPA) се увеличава през втория и третия триместър (81, 82). Хемолитичната активност на комплемента (CH50) отразява активността на класическия комплементен път. Серумният CH50 се увеличава с напредването на бременността (83, 84). Повишената активност на комплемента е свързана с прееклампсия и преждевременно раждане (107), което предполага, че балансирането на активирането на комплемента е необходимо за здравословна бременност [прегледано в (108)].

Таблица 2 Промени в комплемента, гранулоцитите и моноцитите по време на нормална бременност.

Бременността е състояние на хиперкоагулация, с четирикратно повишен риск от дълбока венозна тромбоза в сравнение с жени, които не са бременни (109). Съществува взаимодействие между протеините в острата фаза, коагулацията и системите на комплемента. С-реактивният протеин (CRP) активира C1, C4, C2 и C3 (110�) и серумните нива на CRP са повишени по време на бременност (85). Фибриногенът и фактор VII са част от коагулационната каскада, която независимо активира системата на комплемента, например е доказано, че тромбинът разцепва С3 и С5 [прегледано в (113)]. Фибриногенът и фактор VII също се повишават по време на бременност (86), което допълнително подкрепя идеята, че системата на комплемента се активира по време на бременност. Високите нива на прокоагулантни фактори се балансират от повишени плазмени нива на специфични за бременността гликопротеини (PSGs). Тези молекули, получени от плацентата, предотвратяват активирането на тромбоцитите по интегрин-зависим начин (114).

Гранулоцити

Броят на еозинофилите и базофилите не се влияе от бременността (Таблица 2) (85, 86). Въпреки това, секрецията на невротоксин, получен от еозинофили в урината, е повишена през втория и третия триместър, което предполага повишена дегранулация на еозинофили. Обратно, концентрациите на N-метилхистамин в урината са по-ниски през третия триместър, което предполага намалена дегранулация на мастоцитите (87).

Неутрофилите убиват микроорганизмите чрез фагоцитоза, неутрофили извънклетъчни капани (NETs), производство на токсични гранули и реактивни кислородни видове (ROS) (115). Наблюдава се постепенно, подчертано увеличение на неутрофилите от първия триместър нататък (85, 88). В съответствие с това, G-CSF и GM-CSF, два цитокина, медииращи производството на неутрофили в костния мозък, също са повишени по време на бременност (85, 116). Функцията на неутрофилите може също да бъде променена по време на бременност. Неутрофилите са клетки с висока енергийна нужда, които зависят от гликолизата за производството на АТФ и резервират кислород за производството на ROS и азотни видове от митохондриите. За да отговори на техните метаболитни нужди, глюкозата се метаболизира чрез шънта на хексоз монофосфат, който произвежда NADPH за оксидативния взрив. Активирането на неутрофилите води до транслокация на метаболитни ензими към клетъчната мембрана, където те образуват ензимни комплекси, повишавайки ефективността на тези анаболни процеси. Неутрофилите от бременни жени проявяват ретрограден транспорт на тези метаболитни ензими до центрозомите, което предполага активно предотвратяване на метаболитната регулация (89, 90): Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа и 6-фосфоглюконат дехидрогеназа остават функционални в неутрофилите по време на бременност, но тъй като тяхната активност е ограничена към цитоплазмата, метаболитният изход е овлажнен (89, 90). Това може да обясни защо инвитро активираните неутрофили от бременни жени показват намалена активност на респираторния взрив и са рефрактерни на прайминг с IFN-γ (89�). Обратно, нестимулираните неутрофили от бременни жени имат повишен оксидативен взрив и произвеждат нива на ROS, които са сравними със стимулираните неутрофили от небременни жени (90, 92). В допълнение към производството на ROS, неутрофилите също увеличават NETosis по време на бременност, с непрекъснато увеличение през цялата бременност (117). Като цяло, тези инвитро проучвания показват, че базалната функция на неутрофилите се повишава в покой, но намалява след активиране по време на бременност. Разграничението между покойни и активирани неутрофили може да обясни привидно противоречиви доклади за активността на неутрофилите по време на бременност. Повишената изходна активност на неутрофилите по време на бременност може да се дължи на по-ефективна локализация на клетъчната повърхност на плазмената мембрана на цитоплазмения ензим миелопероксидаза при стимулация (118). Конститутивната клетъчна повърхностна експресия по време на бременност може да доведе до непрекъснато производство на ROS без необходимост от повторно стимулиране.

Данните подкрепят променена неутрофилна фагоцитоза по време на бременност (93). Еластаза и лактоферин се секретират съответно от първични и вторични неутрофилни гранули и са повишени през първия триместър (85). Докато повишените нива могат да показват повишено активиране на неутрофилите, количеството на еластаза или лактоферинов протеин на гранулоцит е непроменено или дори по-ниско с напредването на бременността (85, 91). По този начин повишените плазмени нива може просто да отразяват увеличен брой гранулоцити по време на бременност. Експресията на маркера за активиране на човешки неутрофилен антиген-2a (HNA-2a), известен също като NB1 или CD177, се увеличава по време на бременност и остава повишена поне 4𠄸 седмици след раждането в сравнение с небременни жени (94). От друга страна, повърхностната експресия на маркерите за активиране на неутрофилите CD11b, CD15, CD18 и CD62L не се различава между бременни и не-бременни жени (91, 92). Неутрофилите могат да представят антигени на Т-лимфоцитите чрез MHC II молекулата HLA-DR (119). Експресията на маркера за зрялост на неутрофилите CD16 и HLA-DR е намалена върху гранулоцитите при бременни жени в едно проучване (92). Друго проучване съобщава за повишена експресия на CD11b върху гранулоцити в късна бременност, но няколко от жените са раждали по време на вземане на кръв, което може да е изкривило резултатите (95). Едно проучване показа, че експресията на тРНК на TLR2 и TLR4 е сравнима между бременни и небременни жени (120). Обратно, експресията на TLR4 ко-рецептор CD14 и Fc рецептор CD64 е повишена върху гранулоцитите през втория и третия триместър, поддържайки повишена активация на неутрофилите по време на бременност (92). Като цяло данните предполагат повишено активиране на неутрофилите по време на бременност, но техният потенциал да изпълняват ефекторни функции (например представяне на антиген) може да бъде ограничен.

По време на бременността се съобщава за намалена неутрофилна експресия на CD10 и повишена експресия на CD15 (96). Този фенотип (CD10 нисък, CD15 висок) е най-силно изразен през третия триместър и е характерен за незрели подобни неутрофили (96). Много проучвания използват центрофугиране с плътност за изолиране на неутрофили, което води до загуба на незрели подобни неутрофили с ниска плътност. Същата фракция с ниска плътност съдържа също миелоидни супресорни клетки (MDSCs), хетерогенна група от зрели моноцитни или гранулоцитни клетки в незряло състояние, които имат имуносупресивна функция. MDSC обикновено не се откриват в периферната кръв на здрави възрастни, но често се срещат при пациенти с рак или новородени [прегледани в (121)]. Броят на циркулиращите гранулоцитни, но не моноцитни MDSCs е по-висок при бременни жени (97). Ниските нива на MDSCs по време на бременност са свързани със спонтанен аборт (122), следователно, MDSCs може да са важни за поддържане на адекватна имуносупресия в интерфейса майка-фет.

Моноцити

Три основни подгрупи моноцити са характеризирани при хора. Класическите моноцити (CD14 висок CD16 - ) са основната подгрупа в периферната кръв на здрави възрастни (

80% от всички моноцити) и имат фагоцитни функции. Некласическите моноцити (CD14 ниско ниво на CD16 високо) са възпалителни и високи нива в периферната кръв са наблюдавани при възрастни, страдащи от хронични или остри възпалителни заболявания (123). Междинните моноцити (CD14 висок CD16 междинен продукт) могат да представляват преходно състояние, показващо както възпалителен, така и фагоцитен капацитет (123). Моноцитите също представят антигени към Т клетките, като по този начин модулират адаптивните имунни отговори.

Влиянието на бременността върху функцията на моноцитите на майката е разгледано другаде (124, 125) и тук само накратко ще обобщим ключови моменти. Моноцитите се увеличават по време на бременност, започвайки през първия триместър (Таблица 2) (98, 99). Това увеличение се дължи главно на по-високите нива на “intermediate” моноцити, докато класическите моноцити намаляват, без промяна в дела на некласическите моноцити (100, 101). Увеличаването на междинните моноцити може да обясни наблюденията на повишена стимулация-индуцирана продукция на IL-12 и TNFα от моноцити от бременни жени през цялата бременност (102, 103) и намалена фагоцитоза по време на бременност (93). Повишената провъзпалителна активност на моноцитите се потвърждава допълнително от повишени нива на активационни маркери CD11a, CD11b, CD14 и CD64 и по-високо производство на ROS от моноцити от бременни жени (88, 92). Увеличеният брой на некласическите моноцити и повишеното активиране на моноцитите може да бъдат частично причинени от секретирани от плацентата молекули и клетъчни частици [прегледани в (125)]. Например, доказано е, че извънклетъчните везикули, получени от плацентата, предизвикват узряване и активиране на моноцитите ex vivo (126). Освен това хормоналните промени по време на бременност могат да повлияят на моноцитната активност (127).

За разлика от констатациите по-горе, моноцитите при бременни жени са противовъзпалителни и показват фенотипни признаци на толерантност към ендотоксин, както се наблюдава по време на по-късната фаза на сепсис (99, 104). В периферната кръв на бременни жени в третия триместър, LPS-индуцираното производство на IL-12 и TNFα от моноцити е намалено в сравнение с небременни контроли (99, 127). Освен това, няколко HLA кодиращи гена се експресират на по-ниски нива върху моноцити от бременни жени през първия триместър в сравнение с небременни жени (98) и повърхностната експресия на MHC II е намалена (101). Заедно това напомня за противовъзпалително състояние, наблюдавано при сепсис, където първоначалният силен провъзпалителен отговор е последван от имунна парализа (128). Както при сепсис, времето за вземане на кръв по време на бременност може да повлияе на докладваните имунологични промени. Няколко проучвания съобщават за повишено производство на TNFα и IL-12 от моноцити от бременни жени, използващи IFN-γ в своя стимулиращ коктейл (102, 103). Отдавна е известно, че IFN-γ обръща парализата в септичните моноцити (129), следователно е правдоподобно, че по време на бременността майчините моноцити са в хронично, нискостепенно възпалително, но неотговарящо състояние, което може да бъде преодоляно с адекватна стимулация ( 130).

Това провъзпалително състояние се балансира чрез повишаване на регулаторните характеристики. Гените, кодиращи IL-10 и IDO и отрицателния имунен регулатор CD200, са регулирани нагоре, докато транскриптите за IL8 и CXCL10 са регулирани надолу върху моноцитите от бременността в първия триместър (98). В съответствие с това се съобщава за намаляване на некласическите моноцити и увеличение на класическите моноцити през третия триместър на бременността в сравнение със здрави контроли (105).

Въпреки че описаните резултати изглеждат противоречиви, те могат да показват, че бременността предизвиква специфични имунологични промени, които избягват прекалено опростеното сравнение с болестните състояния. Например, подобно на гранулоцитите, моноцитите се сблъскват с повишена нужда от фагоцитоза по време на бременност поради наличието на фетални и плацентарни клетки и частици в кръвообращението. Това може да се постигне чрез увеличаване на класическите моноцити. Въпреки това, повишеното поглъщане на антиген трябва да бъде внимателно балансирано срещу потискане на антиген-представящите функции на лимфоцитите, за да се предотврати алогенно отхвърляне на плода, илюстрирано от намалена експресия на MHC II върху моноцити от бременни жени (101). Освен това противоречивите данни могат да бъдат причинени от различия в дизайна на изследването (например гестационна възраст при вземане на проби) и метода на изолиране на клетките. Например, доказано е, че изолирането на PBMC влияе върху съотношението на открити некласически към класически моноцити (123).

Вродени лимфоидни клетки

Вродените лимфоидни клетки (ILCs) нямат CD3 и антиген-специфични рецептори (131). NK клетките са най-добре характеризираните ILC (132). В кръвта повечето NK клетки експресират ниски нива на адхезионната молекула CD56 и Ig рецептора CD16. Тези CD56 дим клетки се считат за цитотоксични ефекторни клетки. Обратно, CD56 ярките NK клетки са много по-рядко срещани в периферната кръв и също така по-малко цитотоксични поради ниската експресия на CD16, което предполага, че те са имуномодулиращи (132). NKT клетките експресират както Т клетъчен рецептор (TCR), така и маркери, свързани с NK клетки. NKT клетки от тип I (класически или NKT [iNKT] клетки), имат ограничено разнообразие на TCR и разпознават α-галактозилцерамид (αGalCer) липидни антигени по CD1d-зависим начин. Тип II, или некласически, NKT клетки също са CD1d-ограничени, но реагират на липиди, различни от αGalCer и имат по-голямо разнообразие в техния TCR репертоар (133). NKT клетките могат да бъдат защитни при инфекции и автоимунни заболявания и подобно на NK клетките могат да произвеждат цитокини в модели, отразяващи Th подгрупи (133).

Специализирани NK клетки се намират в децидуата на плацентата и са от съществено значение за успешното развитие на спирална артерия и имплантирането на плода през първия триместър на бременността [прегледани в (134)]. Обратно, по-малко се знае за ефекта на бременността върху циркулиращите NK клетки (Таблица 3). Повечето проучвания съобщават за липса на промяна в NK подгрупи (CD56 dim , CD56 light ), инвариантни NK T клетки (iNKT) и тип II некласически NK T клетки в периферната кръв между бременни и небременни жени (135�), въпреки намалението в номера на NK клетки (138, 139). Подгрупите на NK клетките понякога са допълнително разделени на имунитет тип 1 и тип 2, в зависимост от цитокините, които произвеждат. Чрез изследване на повърхностната експресия на IL18R1 (имунитет тип 1, дължащ се на насърчаване на производството на IFN-γ) и IL1RL1 (активирането му от IL-33 насърчава вродения имунитет), е установено, че съотношението на NK клетки от тип 1 към тип 2 намалява в трети триместър в сравнение със здрави контроли (140). В сравнение с контролите, които не са бременни, процентът на IL18R1 експресиращи клетки е значително по-нисък през третия триместър на бременността. В допълнение, броят на повърхностните молекули IL18R1 на клетка е намален (140). Доказано е също, че експресията на хоуминг рецептора се увеличава при тип 2 CD56 ярки NK клетки през втория триместър, в сравнение с първия и третия триместър. За тип 2 CD56 dim NK клетки, експресията на хоуминг рецептора е най-висока през третия триместър (135). Остава да се проучи дали това съответства на повишена миграция на NK клетки към плацентата на различни етапи по време на бременност.

Таблица 3 Промени в системните вродени лимфоидни клетки по време на нормална бременност.

NK клетките и моноцитите на майката имат повишена експресия на протеина на имунната контролна точка TIM-3 по време на бременност (137, 141), потенциално индуцирана от високи нива на IL-4 и ниски нива на IFN-γ (143). TIM-3 е важен за NK клетъчно-медиираното производство на IFN-γ и може да допринесе за повишена фагоцитоза по време на бременност (143). Високите повърхностни нива на TIM-3, характеристика на лимфоцитното изчерпване (144), потенциално показват, че NK клетките при бременност са анергични. Плазмените нива на Galectin-9 (TIM-3 лиганд) са повишени през цялата бременност (137). The high levels of this lectin may stem from a high placental production (137), however, its impact during pregnancy and whether it contributes to TIM-3 upregulation is unclear. The augmented inflammatory NK cell capacity during pregnancy is further supported by studies showing increased expression of the activation marker CD69 on CD4 neg iNKT cells as pregnancy progresses (136). Similarly, expression of the degranulation marker LAMP-1 (CD107a) on CD56 dim cells after PMA-ionomycin stimulation and baseline levels of the cytotoxic markers NKp46 (CD335) and CD38 are increased in the third trimester compared to non-pregnant women (101, 137, 145). Освен това, инвитро NK cell responses to influenza-infected or cancerous cells is higher in pregnancy (145). Together, this indicates elevated baseline activity and heightened potential to upregulate pro-inflammatory responses, underlining increased innate immunity during pregnancy. In contrast, IFN-γ production is reduced and IL-10 production upon ex vivo stimulation with PMA-ionomycin is increased by NK cells from the first trimester, compared to non-pregnant women (142). This anti-inflammatory capacity could contribute to the dampening of the adaptive immune system.

Non-cytotoxic ILCs are grouped into three subtypes, ILC1, ILC2 and ILC3. These cell types have similar functions and phenotypes as Th1, Th2 and Th17, respectively (131). ILCs are found in the human placenta (146), but to the best of our knowledge, no study has assessed ILCs in other maternal tissues or blood during pregnancy.


Maternal Tdap vaccination during pregnancy is not associated with autism in the child

In this edition of antivaccine Whac-A-Mole, Orac discusses a large study that fails to find a link between maternal Tdap vaccination and autism in the baby. No big surprise there. So, mothers, get your Tdap to protect your baby.

If there’s one idée fixe among antivaxers (besides the long disproven ideas that vaccine cause autism and a large number of bad health consequences, or, as I like to call it, “It’s always the vaccines—always”), it’s utter horror that the CDC and medical profession would recommend that pregnant women be vaccinated against certain diseases. For instance, antivaccine ideologues are utterly convinced that the flu vaccine, when administered to pregnant women, causes miscarriages when it does not and in fact, one outlier study to the contrary, the overwhelming preponderance of evidence supports the conclusion that vaccinating pregnant women against the flu vaccine is safe and effective and protects a vulnerable population (pregnant women) from the adverse consequences of the flu. In fact, if anything, vaccinating against influenza during pregnancy is associated with lower rates of stillbirth, neonatal death, and premature delivery as well as lower risk of the flu in the infant. Of course, antivaxers hate the CDC recommendation to vaccinate pregnant women against pertussis using the Tdap combination vaccine. It’s already been shown that doing so is safe in terms of not increasing the risk of stillbirth, premature delivery, maternal or neonatal death, pre-eclampsia or eclampsia, haemorrhage, fetal distress, uterine rupture, placenta or vasa praevia, caesarean delivery, low birth weight, or neonatal renal failure. But what about autism? Well, thanks to a new study, we have good evidence that maternal Tdap vaccination during pregnancy doesn’t increase the risk of autism in the baby either.

The evidence comes in the form of a study published earlier this week in Pediatrics from a group based at Kaiser Permanente Southern California led by Tracy Becerra-Culqui, which provides robust evidence that vaccinating the mother during pregnancy does not place the baby at a higher risk for autism.

The Tdap vaccine, of course, contains vaccines against tetanus, diphtheria and pertussis, the last of which causes whooping cough. In order to protect the mother and baby, the Centers for Disease Control and Prevention, the American College of Obstetricians and Gynecologists, and the American College of Nurse-Midwives all encourage expectant mothers to get the Tdap vaccine in the third trimester of pregnancy to protect their babies from pertussis.

The authors summarize the rationale in the introduction:

Prenatal tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis, adsorbed (Tdap) vaccination has been shown to be effective in protecting vulnerable young infants from pertussis. Prompted by waning immunity, pertussis incidence has risen in the past decade in the United States, with peaks in 2010 and 2014. 1,2 Young infants are at the highest risk of hospitalization and death after pertussis infection, a highly contagious respiratory disease (whooping cough) caused by the bacterium Bordetella pertussis. 3 In response, in October 2011 the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommended that unvaccinated pregnant women receive the Tdap vaccine after 20 weeks’ gestation. 4 Given the seriousness of the matter, this recommendation was amended in October 2012 to include all pregnant women regardless of previous vaccinations, and the optimal vaccination period was defined between 27 and 36 weeks’ gestation. 5 Evidence revealed that antibodies are passed along to newborns, and the vaccine was 91.4% effective in providing some immunity until newborns reach 2 months of age, the age they are expected to receive their first dose of the diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine. 6,7 Given the increasing practice to vaccinate pregnant women with Tdap, it is important to address the concern of a potential link between maternal vaccination and subsequent development of autism spectrum disorder (ASD) in children.

At the risk of sounding as though I’m advocating “suppressing research,” I can’t help but point out right here that this is a study that probably didn’t need to be done, at least not from a strictly scientific basis. There’s no known mechanism and no good preliminary data to suggest that there might be a link between prenatal vaccination with Tdap and the subsequent development of autism. Again, this is a study that was done primarily because antivaxers keep agitating and spreading misinformation that vaccines cause autism rather than from any compelling scientific rationale. I suppose you can justify the study because of the lack of evidence regarding long term effects of Tdap vaccination of pregnant mothers on the risk of autism in their offspring, but mechanistically speaking it’s not a super compelling justification. But, as I say, I’ll allow it.

Now one of the great things about Kaiser Permanente is that it has a unified electronic medical record from which information very useful for doing epidemiological studies can be readily extracted and analyzed. Couple that with a large number of members (over four million), and you have a very nice source to mine looking for correlations between vaccination and adverse outcomes. This particular study was a retrospective cohort study that looked at the outcome of a diagnosis of an autism spectrum disorder in children all Kaiser Permanente Southern California (KPSC) hospitals born between January 1, 2011 and December 31, 2014. The authors note that all recommended immunizations are free to members, regardless of the specific copayment required by the Kaiser plan to which they belong.

Eligibility was restricted to pregnant women who had not undergone in vitro fertilization to get pregnant and who delivered live singleton infants between 22-45 weeks’ gestation. Because of KPSC’s electronic medical record, the children’s medical records were linked longitudinally using unique identifiers. Children with chromosomal or congenital anomalies were excluded. Maternal Tdap vaccination was captured from the EMR and defined as receipt of the vaccine during any point during the pregnancy, and an ASD was defined by a clinical diangosis any time after turning one year of age as recorded in the EMR between January 1, 2012 and June 30, 2017.

Naturally, a number of potentially confounding factors were incorporated into the analysis, such as maternal age, race and/or ethnicity, language, educational attainment, medical center of delivery, type of health insurance, parity, receipt of influenza vaccine during pregnancy, start of prenatal care, and medical complications of pregnancy, such as pregestational hypertension, preeclampsia or eclampsia, pregestational and gestational diabetes, placenta previa, and placental abruption. Children were followed from birth to first ASD diagnosis, end of membership in the health plan, or the end of the study follow-up period, whichever came first. Age of ASD diagnosis, and the incidence rate of ASD diagnosis by Tdap vaccination status were calculated.

Here’s a flowsheet for the study:

The authors found that Tdap vaccination coverabge ranged from 26% for the 2012 birth cohort to 79% for the 2014 birth cohort, which to me represents a very impressive increase in Tdap coverage over just a three year period. The mean gestational age at vaccination was 28 weeks, and women vaccinated during pregnancy were more likely to be Asian-American or Pacific Islander, have a bachelor’s degree or higher, be nulliparous, have received the influenza vaccine prenatally, and give birth at term (≥37 weeks’ gestation) compared with unvaccinated women.

The raw data showed that 569 children (1.5%) whose mothers received the vaccination were later diagnosed with autism, compared with 772 children (1.8%) whose mothers did not get the shot. Overall, the ASD incidence rate was 3.78 per 1,000 person-years in the group who received the Tdap, while it was 4.05 per 1,000 person-years in the unvaccinated group. The unadjusted hazard ratio was 0.98. After accounting for the various confounders in an analysis known as propensity score weighting, the adjusted hazard ratio was 0.85 (95% confidence interval: 0.77-0.95), which means that the risk of ASD in children of mothers vaccinated with Tdap during pregnancy was actually slightly lower than in the unvaccinated. However, the authors were cautious and simply concluded that their study didn’t provide any evidence of increased risk of ASD associated with prenatal vaccination with Tdap, which is an appropriate way to interpret the data. That doesn’t however, mean that they don’t allude to it in the discussion:

In this large retrospective observational cohort study of 81,993 pairs of diverse pregnant women and their children, we found no evidence of increased risk for ASD diagnosis associated with Tdap vaccination during pregnancy. Subanalyses supported the overall results, revealing minimal variability by year of birth and parity. No study to our knowledge has been published with results examining the risk of ASD after maternal exposure to the Tdap vaccine.

Maternal immune activation during pregnancy is hypothesized to indirectly affect fetal neurodevelopment. 32–35 Researchers have found infections during pregnancy (eg, rubella and influenza), including prolonged episodes of fever to increase autism risk, hypothesizing that maternal infections, cytokine responses, and proinflammatory pathways are likely to alter fetal brain development. 32,36–41 Our results potentially indicate that the maternal Tdap vaccine affects immune trajectories protecting infants against infections that would otherwise lead to neurodevelopmental alterations.

The study is not perfect, obviously. For one thing, it’s retrospective and thus prone to all the biases and shortcomings to which such studies are inherently prone. However, the authors did a good job controlling for those biases. Another issue was that ASD status was determined by diagnoses recorded in the EMR and was not confirmed by a study-specific standardized assessment. However, they also note that ASD diagnoses were also likely captured consistently during most of the study years because of a California law (Senate Bill 946) that require health plans to cover ASD-related health costs, such as diagnostic and behavioral health treatment, which led to the implementation of systematic procedures for screening and diagnosing within the KPSC health care system. That means that an ASD diagnosis can only be made by a qualified mental health professional. The authors also note that the combined prevalence of ASD in their study was 1.6%, indistinguishable from the 1.7% prevalence reported in the US among eight-year-old children.

There were strengths, as well. One strength is that maternal Tdap vaccination and ASD information were not subject to recall bias, and weighting procedures enabled investigators to balance Tdap exposed and unexposed groups statistically. Also, children whose first ASD diagnosis was before age 2 also had a diagnosis after age 2, which aligns with the American Academy of Pediatrics autism screening recommended schedule of 18- and 24-months.

The bottom line is that, as is the case with every well-designed study of vaccines and autism, this study is yet another negative study. There isn’t even a whiff of a hint of a whisper of a correlation between maternal Tdap vaccination and autism in the mother’s child. Same as it ever was for every other vaccine tested and autism.


K.J.G., E.A.B., and C.A. contributed equally to this work.

G.A. and A.G.E. contributed equally to this work.

K.J.G. has consulted for Illumina, BillionToOne, and Aetion outside the submitted work. A.F. reported serving as a cofounder of and owning stock in Alba Therapeutics and serving on scientific advisory boards for NextCure and Viome outside the submitted work. G.A. reported serving as a founder of Systems SeromYx. M.A.E. reported serving as medical advisor for Mirvie. The remaining authors report no conflict of interest.

This work was supported by the National Institutes of Health, including the Eunice Kennedy ShriverNational Institute of Child Health and Human Development (grants R01HD100022 and 3R01HD100022-02S20 to A.G.E.) and the National Heart, Lung, and Blood Institute (grants K08HL1469630-02 and 3K08HL146963-02S1 to K.J.G.). Additional support was provided by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (3R37AI080289-11S1, R01AI146785, U19AI42790-01, U19AI135995-02, U19AI42790-01, and 1U01CA260476-01 to G.A. R01A1145840 supplement to M.A.E.) the Gates Foundation the Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness the Musk Foundation the Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, Massachusetts Institute of Technology, and the Massachusetts General Hospital and Brigham and Women’s Hospital Departments of Obstetrics and Gynecology.

Cite this article as: Gray KJ, Bordt EA, Atyeo C, etਊl. Coronavirus disease 2019 vaccine response in pregnant and lactating women: a cohort study. Am J Obstet Gynecol 2021XX:x.ex–x.ex.


NIH Study to Examine Long-Term Effects of Pregnancy on Maternal Health, Biology

Pregnancy is a period of extreme change, as maternal physiology adapts rapidly to sustain a growing fetus. It is conventionally assumed that women&rsquos physiology returns to its pre-pregnancy state within six months of giving birth, but the evidence for that is limited, and it remains somewhat controversial. Researchers at the University of Rochester Medical Center (URMC) are examining which metabolic changes of pregnancy may persist into the postpartum years and how this may contribute to an increased risk for later disease.

With a five-year, $2.6 million grant from the National Institutes of Health (NIH), researchers will conduct a longitudinal study that extends from early pregnancy until three years postpartum to better understand how changes during the perinatal period may identify mothers at risk for future cardiometabolic problems and the modifiable factors that can help reduce those risks.

Susan Groth, PhD, WHNP-BC, FAANP, associate professor of nursing at the UR School of Nursing, is the lead researcher among three principal investigators, which also includes Thomas O&rsquoConnor, PhD, professor of psychiatry in the UR School of Medicine and Dentistry, and Emily Barrett, PhD, associate professor at Rutgers University School of Public Health and adjunct professor in Obstetrics and Gynecology and Public Health Sciences at the University of Rochester School of Medicine and Dentistry.

This research leverages and capitalizes on the infrastructure already in place for an ongoing cohort of pregnant mothers. Examining the mother for an extended period of time &ndash from early pregnancy until three years postpartum &ndash is an innovative approach to gaining a better understanding of the physiological effects of pregnancy, both in the crucial period covered, as well as the length of time studied.

&ldquoWhat&rsquos also unique about this research is we&rsquore not just collecting weight and height,&rdquo said Groth, whose previous research focused on the long-term effects of weight gain among pregnant women on both mother and children. &ldquoOur study assesses weight gain and weight changes, but also moves beyond that to study more targeted physical measures such as body composition, as well as multiple biological markers throughout the study.&rdquo

Excess weight and obesity prior to pregnancy is a major public health concern in the U.S., with more than 50 percent of women entering pregnancy overweight or obese. Furthermore, nearly 50 percent of women gain more than the recommended amount of weight during pregnancy, which contributes to long-term weight retention. Unhealthy maternal weight and weight gain have been identified as key maternal-child health risks. Changes in weight, body composition, and obesity-related biomarkers across the pregnancy-postpartum period may be critical determinants of women&rsquos future risk for chronic conditions such as type 2 diabetes and cardiovascular disease.

URMC researchers will collect biological and lifestyle data from postnatal visits with mothers at 6, 12, and 36 months. The extended follow-up period will provide investigators with critical information on changes in maternal biology in the perinatal period, combined with a greater understanding of the impact of such behaviors as breastfeeding, sleep, and physical activity. What they learn about key pathways or influencers of disease can help shape the development of future targeted interventions to help prevent the onset of those diseases.

&ldquoThis work will shed light on risk that factors that we do not fully understand, potentially identifying future opportunities for targeted and personalized plans to prevent the development of cardiometabolic conditions in the future,&rdquo said Groth. &ldquoOur overarching hypothesis is that the changes in weight and obesity-related biomarkers across the pregnancy-postpartum period can be long-lasting and contribute to a postpartum profile that increases the mothers&rsquo subsequent disease risk.&rdquo


What is in vaccines?

Some vaccines contain a very small dose of a live but weakened form of a virus. Some vaccines contain a very small dose of killed bacteria or small parts of bacteria, and other vaccines contain a small dose of a modified toxin produced by bacteria.

Vaccines may also contain either a small amount of preservative or a small amount of an antibiotic to preserve the vaccine. Some vaccines may also contain a small amount of an aluminium salt, which helps produce a better immune response.


Cocooning Alone May Not Be Effective and Is Difficult to Implement

The strategy of protecting infants from pertussis by vaccinating those in close contact with them is known as &ldquococooning.&rdquo ACIP has recommended cocooning with Tdap vaccine since 2005. However, full implementation of cocooning has proven to be a challenge, limiting its impact as an independent prevention strategy. Even though cocooning alone may not be sufficient, ACIP continues to recommend this strategy for all those with expected close contact with infants younger than 1 year of age. Cocooning, in combination with maternal Tdap vaccination during pregnancy and administering the childhood DTaP series on schedule, provides the best protection to the infant.

In addition to vaccinating your pregnant patients with Tdap, you should educate them about encouraging others who will have contact with the infant &ndash including fathers, grandparents and other infant caregivers &ndash to be up to date with pertussis vaccination. For family members who aren&rsquot up to date with their pertussis vaccine, clinicians should vaccinate them at least 2 weeks before coming into contact with the infant.


Гледай видеото: Ако не поставим втора ваксина - по-малко защитени, но с по-малък риск от странични ефекти (Декември 2022).